Investigadores del Grupo de Cromatina y Enfermedad del Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) y del Hospital la Paz (IDIPAZ) han identificado por primera vez alteraciones epigenéticas en Inmunodeficiencia Común Variable (CVID), la inmunodeficiencia primaria más frecuente, utilizando como punto de partida gemelos monocigóticos, exactamente iguales desde el punto de vista genético, pero discordantes para esta enfermedad. 

La CVID es un trastorno caracterizado por niveles bajos de anticuerpos (inmunoglobulinas del suero) y una mayor susceptibilidad a infecciones. Las características iniciales de la mayoría de los pacientes con CVID son infecciones recurrentes que involucran oídos, senos paranasales, nariz, bronquios y pulmones. Cuando las infecciones en pulmón son graves y ocurren repetidamente, pueden ocasionar daño permanente en los bronquios y afectarlos de manera crónica. 

La causa exacta de los niveles bajos de inmunoglobulinas del suero no es conocida. Dada la naturaleza poco uniforme de la CVID, no se ha definido un patrón de herencia claro, aunque en los últimos años se han descrito mutaciones en diversos genes relacionados con la biología de los linfocitos en pacientes de CVID. Aun así, no todos los pacientes tienen mutaciones identificadas y parece que existen otros mecanismos que determinan la aparición de la enfermedad; de hecho existen ejemplos de gemelos, que comparten la misma genética y que, sin embargo, poseen distintos grados de manifestación de la enfermedad. 

En este estudio, publicado esta semana en la revista Nature Communications, y dirigido por los doctores Esteban Ballestar (IDIBELL) y Eduardo Lopez-Granados (IDIPAZ), la comparación de los patrones epigenéticos en linfocitos B de una pareja de gemelos idénticos, aunque discordantes para esta enfermedad, ha permitido identificar la existencia de alteraciones epigenéticas en el gemelo con la inmunodeficiencia que no están presentes en el gemelo sano. En concreto se observaron niveles más altos de metilación de DNA en el gemelo con CVID. La metilación de DNA está relacionada con la capacidad de las células de permitir que se expresen sus genes. 

El análisis  permitió la identificación de un grupo de genes, importantes para el correcto funcionamiento de los linfocitos B, que estaban más metilados en el gemelo con CVID. Posteriormente, se investigaron los mismos genes en una serie más amplia de individuos con CVID, y se comparó con una serie de individuos sanos. El análisis de la metilación de dichos genes en linfocitos en diferentes estados de maduración, mostró que los pacientes de CVID han perdido parcialmente la capacidad de desmetilar dichos genes durante el proceso de generar linfocitos maduros. Estos resultados indican que los pacientes de CVID no sólo producen menos linfocitos B de memoria (la forma madura que produce anticuerpos) sino que dichos linfocitos están alterados y no han completado bien su maduración. 

Los resultados del estudio son la primera evidencia de este tipo de alteraciones epigenéticas en el campo de las inmunodeficiencias primarias y abren la puerta a futuras vías de investigación para el tratamiento y diagnóstico de pacientes de CVID. En el estudio han colaborado también investigadores y clínicos del Karolinska Institut de Estocolmo y del Hospital  Son Espases de Palma de Mallorca.