Avances en la insuficiencia renal crónica

El tratamiento de la insuficiencia renal crónica (IRC) está enfocado a reducir el avance de la enfermedad y a corregir las alteraciones fisiológicas que aparecen con su progresión, tales como la anemia, el hiperparatiroidismo secundario y las alteraciones cardiovasculares. Entre los diversos factores etiológicos de la enfermedad, la diabetes y la hipertensión se cuentan entre las más relevantes, siendo responsables de hasta dos tercios de todos los casos de IRC. Aunque no existe una cura, en los últimos años han habido avances relacionados tanto en el ámbito de la reducción del impacto de estos agentes etiológicos como con en el de la gestión de las complicaciones propias de la enfermedad.

Metformina

Aunque el riesgo de acidosis láctica asociado al uso de metformina ha llevado a que ésta sea prescrita con precaución en la IRC, las directrices actuales justifican su uso en pacientes con tasas de filtración glomerular reducida. No obstante, hasta 2016 la FDA contraindicaba este fármaco en pacientes con niveles séricos de creatinina (CrS) mayores de 1.4 o 1.5 mg/dl, según se tratara de mujeres u hombres, respectivamente. Aunque la CrS muestra poca correlación con la tasa de filtración glomerular (TFG), un estudio en voluntarios sanos o pacientes con una tasa de aclaramiento de la creatinina de 15-40 ml/min, incluidos dos pacientes en diálisis, que fueron tratados con hasta 1500 o 2000 mg de metformina diarios, respectivamente, no demostró ninguna diferencia en los niveles circulantes del fármaco o de lactato. Aunque 3 pacientes exhibieron niveles elevados de lactato y otros dos niveles elevados de metformina, no hubo correlación ni tampoco síntomas de acidosis láctica. Resultados similares fueron obtenidos en otro ensayo en pacientes en los que la CrS se encontraba entre 1.5 y 2.5 mg/dl, la mitad de los cuales recibió metformina durante 4 años. A lo largo de este periodo no hubo ningún caso de acidosis en ninguno de los 2 grupos. Un ensayo clínico adicional que incluyó más de 1500 pacientes con TFG de 30-60 ml/min, demostró que la terapia se asocia a una reducción del 36% en la mortalidad a los 2 años. En su conjunto, los datos justifican el cambio en las directrices de la FDA, según las cuales se recomienda medir la TFG en lugar de la CrS antes de iniciar el tratamiento y excluirlo en pacientes con TFG de 30-45 ml/min. Las recomendaciones de la Agencia Europea del Medicamento son más generosas, permitiendo su uso en pacientes con TFG de 30 ml/min, sin especificar cómo debe ser modificada su dosis en función de la función renal.

Inhibidores del SGLT2 en la enfermedad renal diabética

Este tipo de fármacos inhibe el transportador de baja afinidad y alta capacidad (SGLT2) de la glucosa en el túbulo proximal, en el cual se reabsorbe hasta el 90% de la glucosa filtrada por el riñón. Su característica diferenciadora es la capacidad de causar un balance energético negativo, lo que se asocia a una moderada pérdida de peso, al tiempo que actúa como un diurético que reduce la presión arterial. De los fármacos de esta categoría actualmente autorizados por la FDA (canagliflozina, dapagliﬂozina y empagliflozina), los dos primeros presentan riesgo de daño renal agudo. El efecto a largo plazo de la empagliflozina sobre la progresión de la enfermedad renal ha sido examinado en un estudio en el que se observó que el fármaco reduce un 30% el riesgo de nefropatía de nuevo inicio o progresión de la ya existente. El beneficio fue evidente ya a los 3 meses de la terapia y se manifestó sobre el tiempo en que la CrS se duplica, el inicio de la microalbuminuria, la necesidad de trasplante y muerte por causa renal. Los efectos adversos más frecuentes en los pacientes con IRC fueron las infecciones genitales y del tracto urinario. Basándose en los resultados de este y otros ensayos la FDA contraindica el uso de empagliflozina en los pacientes en los que la TFG < 45 ml/min.

Finenerona en la nefropatía diabética

La finenerona es un antagonista de tercera generación altamente selectivo del receptor de los mineralocorticoides. Diversos ensayos de fase III han demostrado el beneficio cardiovascular de este fármaco en pacientes con nefropatía diabética. En los que ya estaban en tratamiento con inhibidores del enzima convertidor de la angiotensina o del receptor de esta hormona, la finenerona redujo la relación entre albuminuria y creatinina a los 90 días, con un buen perfil de tolerabilidad, incluyendo una baja tasa de hiperpotasemia. En este ensayo no hubo discontinuaciones del tratamiento por esta causa en el grupo tratado con una de las dosis intermedias del fármaco. En un ensayo de fase IIb la finenerona mostró una eficacia comparable a la de la eplerenona, induciendo ambos fármacos una reducción de al menos el 30% en los niveles de NT-proBNP en una proporción similar de pacientes con IRC y diabetes y/o IRC con una TFG > 30 ml/min. No obstante, la finenerona a dosis de 10 y 20 mg ofreció mayor beneficio en términos de reducción de la combinación formada por muerte por cualquier causa, hospitalización por causa cardiovascular e ingreso en urgencias.

Cinacalcet en pacientes en hemodiálisis

La IRC se asocia a una alteración del metabolismo mineral del hueso, manifestada como una elevación de los niveles séricos del factor de crecimiento FGF-23, lo cual su vez se asocia a mayor riesgo de mortalidad cardiovascular y por cualquier causa. Un ensayo de fase III ha explorado el efecto del calcimimético cinacalcet en pacientes en hemodiálisis e hiperparatiroidismo secundario (HPTs), hallando que el tratamiento reduce los niveles de FGF-23 más del 30% en una mayor proporción de pacientes que el placebo a las 20 semanas. Los pacientes en el grupo de tratamiento activo presentaron un menor riesgo relativo de sufrir eventos cardiovasculares graves o fatales en el transcurso de los siguientes 5 años. A pesar del beneficio manifiesto, este estudio no pudo demostrar con certeza estadística que aquél fuera debido a la reducción en los niveles circulantes de FGF-23. El uso de cinacalcet en pacientes con IRC en fase de pre-diálisis y con HPTs sigue siendo materia de discusión, debido al potencial riesgo de hipocalcemia severa e hiperfosfatemia asociadas a los bajos niveles de hormona paratiroidea (PTH). Sin embargo, un reciente estudio retrospectivo y no controlado apoya la noción de que el fármaco también puede ofrecer beneficio en esta población. En los 37 pacientes evaluables cinacalcet redujo los niveles de PTH a los 3 meses, siendo la reducción mayor en los pacientes que presentaban niveles basales de la hormona superiores a los 300 pg/ml. Este beneficio fue comparable en los diferentes subgrupos de pacientes, resultando el tratamiento en que el 28% de los mismos alcanzaran niveles de PTH ≤70 pg/ml, objetivo clínico recomendado por las directrices de la Fundación Nacional del Riñón de los EE.UU. Los principales efectos adversos causantes de discontinuación del tratamiento fueron las alteraciones gastrointestinales, la hipocalcemia, las interacciones farmacológicas y el exceso de eficacia. Dado que el HPTs inicia su desarrollo en las fases tempranas de la IRC, la posibilidad de usar cinacalcet en esta fase podría mejorar los desenlaces clínicos en la IRC, como sugiere este estudio.

Terapias para la anemia en la IRC

Las terapias dirigidas a corregir la anemia en la IRC se basan en la inhibición de la prolil-hidroxilasa, el enzima que modula la degradación del factor inducible por hipoxia (HIF), el principal factor de transcripción de la eritropoyetina. Estos inhibidores presentan la ventaja de reducir los niveles de hepcidina, lo que resulta en un incremento de la biodisponibilidad del hierro. Roxadustat ha mostrado su eficacia en pacientes con IRC y anemia, incluidos los que se encuentran en hemodiálisis, en un ensayo de fase IIb. El 92% alcanzó respuesta en la hemoglobina, definida como una aumento de al menos 1 g/dl con respecto a la línea de base y una concentración de al menos 11 g/dl a las 16 semanas del tratamiento. Los pacientes que recibieron inicialmente dosis mayores del fármaco alcanzaron más rápidamente este objetivo primario. El aumento de la hemoglobina mostró ser independiente de los niveles basales de proteína C reactiva y del grado de repleción del hierro. El tratamiento también redujo los niveles de colesterol a las 8 semanas, independientemente del uso de estatinas u otros agentes antilipemiantes.

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