Avances en el tratamiento tópico no esteroide de la dermatitis atópica

En el tratamiento tópico de la dermatitis atópica (DA), la autoridades sanitarias estadounidenses autorizan el uso de 3 clases de fármacos: los corticosteroides tópicos (CSTs), los inhibidores de la calcineurina y los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Aunque los CSTs han sido considerados la terapia de primera línea en la DA, su uso se asocia a efectos adversos serios, como atrofia de la piel, aparición de estrías y riesgo de afectación del eje adrenal-hipotálamo-hipofisiario, secundario a la absorción sistémica. De ahí que el desarrollo y uso de fármacos más seguros esté ganando terreno en el tratamiento de esta enfermedad.

Inhibidores de la calcineurina

Los inhibidores tópicos de la calcineurina (ITCs) son anti-inflamatorios de estructura lipofílica, con la capacidad de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina. Este enzima defosforila y activa a un factor de transcripción clave en la expresión de citoquinas y que es esencial en el crecimiento y diferenciación de los linfocitos T, así como en la activación de los mastocitos. Además de su efecto anti-inflamatorio los ITCs tienen un efecto positivo en la integridad de la epidermis, como muestran algunos estudios en los que el tratamiento con tacrólimo mejoró la función de barrera de la piel, su grado de hidratación y su grosor. Diversos ensayos han demostrado que el tratamiento a largo plazo con tacrólimo en formulaciones al 0.03 y al 0.1% es seguro, incluso en zonas sensibles del cuerpo, como la cabeza y el cuello. Estudios adicionales indican que en adultos y en pacientes pediátricos la superioridad del tacrólimo frente a la hidrocortisona o la fluticasona es manifiesta, tanto en términos de curación de lesiones como de mejora de síntomas de la DA. Sin embargo, un ensayo de comparación con la metilprednisolona aceponato demostró que ésta ofrece mayor beneficio que el tacrólimo al 0.03%, una diferencia que podría ser clínicamente irrelevante por no haber sido confirmada en un estudio ulterior.

En el mismo grupo farmacológico el pimecrólimo está actualmente indicado como terapia de segunda línea en el tratamiento corto o intermitente de la DA leve o moderada. Aunque la FDA autoriza su uso en pacientes mayores de 2 años, la seguridad del fármaco ha sido demostrada incluso en pacientes de menos de 12 meses de edad y en el uso a largo plazo en todas las edades. Así lo atestiguan los resultados de un ensayo de 5 años de duración en más de 2400 niños y niñas con DA tratados con pimecrólimo o CST. En el primer grupo, en el cual se permitió el uso adicional de CST para controlar los brotes, hubo menor requerimiento de esta clase de fármacos. Ambos tipos de tratamiento mostraron una rápida acción, siendo éste exitoso en más del 50% de todos pacientes a la tercera semana. A los 5 años el éxito a nivel facial y en el resto del cuerpo superó el 85% en ambos grupos, sin que se observaran reducciones en la inmunidad celular o humoral. La no inferioridad del pimecrólimo frente a los CST y el menor requerimiento de esteroides de rescate ha motivado que los autores de este estudio propongan al pimecrólimo como primera línea de tratamiento en la DA leve o moderada. Otros estudios de corta duración han demostrado que el pimecrólimo presenta un bajo índice de absorción sistémica en la enfermedad moderada, tanto en adultos como en niños/as, incluso con un régimen de aplicación de 2 o más veces al día.

Los efectos adversos más frecuentes asociados al tratamiento con el pimecrólimo son similares a los observados con el tacrólimo y están relacionados con las reacciones en el lugar de la aplicación, que suelen ser de intensidad leve o moderada y, en el caso del pimecrólimo, ocurren en aproximadamente el 25% de los pacientes. En los ensayos clínicos realizados hasta ahora no se han observado efectos adversos sistémicos significativos con este tratamiento ni tampoco afectación de la inmunidad o mayor incidencia de cáncer.

Inhibidores de la PDE4

El crisaborol representa el tratamiento tópico más reciente en la DA, tanto en adultos como en niños/as, estando su formulación al 2% indicada a partir de los 2 años de edad en la enfermedad leve o moderada. Su acción terapéutica reside en un átomo de boro que inhibe la PDE4, lo que resulta en una reducción en la producción de citoquinas y de especies reactivas del oxígeno. El programa de desarrollo clínico de este fármaco ha demostrado su eficacia tanto en el alivio de los síntomas como en la mejora de las lesiones de la DA. En un ensayo de fase Ib el crisaborol mostró ser tolerable en áreas particularmente sensibles de la piel y en las que hay tendencia a evitar los CSTs, como la cara, la línea del cabello, los genitales y las regiones intertriginosas. En un posterior ensayo de fase III la eliminación de las lesiones fue completa o casi completa en alrededor del 50% de los pacientes, con una mejora en el eritema, la excoriación, la exudación, la liquenificación y el prurito. En todos los ensayos el efecto adverso más frecuente asociado al crisaborol fue sensación de quemazón o de pinchazos en el lugar de la aplicación, que fue de carácter leve o moderado y resolvió espontáneamente en las siguientes 24 horas. La seguridad a largo plazo del crisaborol ha sido confirmada en la continuación del estudio AD-303, en el que el tratamiento de inicio fue de 48 semanas y se prolongó hasta al menos 2 años, con una aplicación 2 veces al día por periodos de 28 días si los pacientes presentaban rebrotes de la enfermedad. En este ensayo, que también incluyó pacientes pediátricos, sólo el 1.7% de los participantes discontinuó el tratamiento por efectos adversos. No obstante, este estudio no reportó datos de eficacia.

La firma Dermavant está desarrollando RVT-501, un nuevo inhibidor de la PDE4, del que ya existen datos clínicos. Actualmente se encuentra en marcha un estudio de fase Ib en pacientes de 2 a 11 años de edad con DA extensa y otro de fase II en el que hay previsto enrolar 100 pacientes pediátricos con AD leve o moderada y que evaluará la eficacia, seguridad y tolerabilidad de este fármaco. El primero de estos estudios también determinará la farmacocinética con una solución al 0.5% dosificada dos veces al día. De los datos clínicos hasta ahora disponibles puede concluirse que RVT-501 es eficaz tanto en pacientes adultos como pediátricos y que su actividad es similar a la de los CSTs de mediana potencia, por lo que podría constituir una opción adicional en el establecimiento de regímenes de tratamiento libres de esteroides.

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