Avances en terapias oncológicas con células CAR-T

El uso de linfocitos T portadores de un receptor quimérico (CAR-T) para un antígeno tumoral se ha convertido en una prometedora estrategias para pacientes con cánceres hematológicos que no responden a otros tratamientos, tales como las leucemias linfoblástica aguda (ALL) y crónica (CLL) y el linfoma de linfocitos B grandes (LBCL). En otoño de 2017 las autoridades sanitarias estadounidenses autorizaron las dos primeras terapias de este tipo: tisagenlecleucel (Kymriah) y axicabtagene ciloleucel (Yescarta). Se estima que actualmente hay unos 240 estudios clínicos con CAR-T en marcha en todo el mundo, lo que posiblemente lleve a futuras aprobaciones para nuevas indicaciones. La aprobación de tisagenlecleucel por la FDA ha estado basada en un ensayo de un único brazo de tratamiento en 63 pacientes pediátricos con ALL de precursores de células B con relapso o refractarios a tratamiento convencional. 35 de ellos ya habían recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas. El preparado fue administrado por vía intravenosa a dosis única a la finalización de la fase de linfodepleción por quimioterapia. La tasa de remisión global fue del 82,5%, de la cual el 63% fue completa (RC). El 19% restante experimentó remisión completa con recuperación hematológica incompleta. En todos los pacientes se con rmó la ausencia de enfermedad mínima residual y no se alcanzó la mediana de tiempo de remisión. Los efectos adversos más comunes fueron el síndrome de liberación de citoquinas (CRS), hipogammaglobulinemia, infecciones, alteraciones gastrointestinales, hipotensión, fatiga, daño renal agudo y delirio, entre otros. Estos y otros riesgos más severos asociados al uso de tisagenlecleucel han hecho que la aprobación de la FDA esté vinculada a una evaluación de riesgo y estrategia de mitigación. La agencia también autorizó simultáneamente el uso de tocilizumab para tratar el CRS asociado a la terapia CAR-T.

La aprobación de axicabtagene ciloleucel se basó en otro ensayo en 108 adultos con linfoma agresivo de células B de no-Hodgkin refractario a la terapia más reciente, o que han sufrido relapso al año de haber recibido trasplante de células madre hematopoyéticas autólogas. La tasa de respuesta objetiva en los 101 pacientes evaluables fue del 72%, con una tasa de remisión completa del 51%. La duración de la respuesta fue mayor en los pacientes con mejor respuesta global. Los efectos adversos de grado 3 o superior más comunes fueron similares a los observados en el ensayo con tisagenlecleucel, con casos fatales de CRS y de toxicidad neurológica.

Éxito en los cánceres hematológicos

La autorización de ambos productos ha llegado tras un historial de éxitos en pacientes con mala prognosis. Ya en 2014, un ensayo en niños, niñas y adultos jóvenes con ALL recidivante y resistente a los tratamientos convencionales registró una tasa de RC del 92%. La remisión se mantuvo en más de dos tercios de los pacientes a los seis meses de seguimiento. Sólo tres de los 39 pacientes originalmente enrolados requirieron un ulterior trasplante de células madre hematopoyéticas. En este ensayo la terapia mostró ser también e caz en pacientes con linfomas no Hodgkin como el linfoma folicular (FL) o el difuso de linfocitos B grandes (DLBCL).

Los cinco pacientes con FL y el 45% de los pacientes con DLBCL respondieron a los tres meses de la infusión de la terapia CAR-T con una RC del 80 y el 36%, respectivamente. En 24 pacientes con CLL se obtuvo respuesta en el 42%, siendo esta completa en la mitad de ellos. Resultados igualmente esperanzadores fueron observados en otro ensayo en pacientes cuya CLL había progresado a pesar de haber sido tratada con ibrutinib. Aunque la mayoría de los 24 pacientes presentaba mutaciones que pronosticaban fracaso a las terapias en uso, una única infusión de CAR-T indujo la regresión parcial o completa de la enfermedad en los ganglios linfáticos en 14 de 19 pacientes evaluados. En 17 pacientes con signos de leucemia en la médula ósea al inicio del ensayo, 15 quedaron libres de la enfermedad en esta localización, creciendo esta probabilidad con el número de CAR-T circulantes tras la infusión.

Progreso en la estandarización

Un importante paso adelante en la estandarización del proceso de producción de CAR-T ha sido la intercalación en la secuencia del receptor quimérico de un segmento de 8 aminoácidos con afinidad por la estreptavidina. Este marcaje permite el cribado de los linfocitos antes de la re-infusión al paciente, lo que garantiza que casi el 95% de las células reinfundidas sean portadoras del receptor relevante, un porcentaje muy superior al habitual antes de la implementación de esta técnica. Esta no sólo permite una producción de los CAR-T acorde con las directrices de buenas prácticas de manufacturación, sino que también reduce el tiempo de espera del paciente, acelerando el procedimiento de expansión in vitro de los 14-20 días a tan sólo ocho, o incluso menos. Este marcaje contribuye, además, a la seguridad de la terapia, ya que puede ser utilizado para retirar los CAR-T de la circulación, en caso de sobreactivación.

Mayor eficacia y seguridad

La progresiva sofisticación del proceso de generación de los CAR-T se ve reflejada en el uso de sensores conocidos como receptores synNotch, los cuales proporcionan flexibilidad para reprogramar la función y comportamiento de prácticamente cualquier célula. Los receptores synNotch son derivados sintéticos del receptor natural Notch, una molécula de superficie que libera su porción intracelular cuando reconoce a su ligando. Esta viaja hasta el núcleo celular e induce o bloquea la transcripción de genes específicos. La sustitución de la región extracelular por otra de reconocimiento del antígeno tumoral resulta en que synNotch actúe como un conector booleano lógico del tipo "AND", lo cual supedita la expresión del receptor quimérico al entorno adecua do, esto es, el tumoral, evitando así la activación fortuita de los CAR-T por el tejido sano.

También han sido desarrollados receptores quiméricos provistos de moléculas adaptadoras mediante las cuales es posible tanto controlar como dirigir la activación de los CAR-T. Además de representar una mejora en la seguridad, los adaptadores pueden ser intercambiados para redirigir la función de los CAR-T hacia un antígeno tumoral diferente. De este modo el paciente podría recibir un único clon de CAR-T dirigido a los diferentes subtipos de células tumorales que pueda presentar, lo que acabaría con la necesidad de diseñar un clon CAR-T para cada diana tumoral.

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