Cada día comprendemos mejor los mecanismos del cáncer para evitar al sistema inmunológico

En el marco del Congreso de Farmacología Clínica, la doctora Arantxa Sancho López del servicio de Farmacología Clínica del Hospital Puerta de Hierro de Majadahonda en Madrid y la doctora Mónica Saldaña Valderas del Hospital de Puerta del Mar de Cádiz moderaron una mesa donde la doctora del Servicio de Oncología Médica de Hospital Marqués de Valdecilla, Almudena García Castaño y el doctor Julio Delgado González del servicio de Hematología del Hospital Clínico de Barcelona disertaron con especial seguimiento por parte de los congresistas.

Son las varias las ocasiones y oportunidades de distintos foros en los que el doctor Delgado González ha mostrado su opinión acerca del futuro de las células CAR-T que se posicionan como terapias que todavía no han sido aprobadas en la leucemia linfocítica crónica. Si bien es cierto que están revolucionando el tratamiento de las neoplasias hematológicas, todavía son una terapia compleja y están disponibles en muy pocos centros del mundo. Tras la explicación de los varios tipos de células CAR-Tc, éstas podrían ser de utilidad para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica. Acerca de la presencia de los fármacos, está demostrado que sirven para aumentar la supervivencia de los pacientes, pero también hará que la enfermedad permanezca en el tiempo. El objetivo sobre todo es la prevención. Por su parte, la doctora García Castaño planteó que la relación entre el sistema inmunológico y el cáncer es extraordinariamente compleja. La especialista de Valdecilla afirmó que " las células del tumor, aunque son muy similares a las normales, muestran algunas características diferentes por las cuales son reconocidas por el sistema inmunológico que, naturalmente, tiende a destruirlas. De hecho, la teoría de la vigilancia inmunológica nos hace comprender por qué el cáncer es más frecuente en pacientes con inmunodeficiencias, ya que su sistema inmunológico está alterado, esta vigilancia es menos efectiva y existe una mayor probabilidad de que se desarrolle".

Acerca del sistema inmunológico, la doctora aseveró que " desafortunadamente, el cáncer busca mecanismos desde el principio para evadir el sistema inmunológico, de modo que, en algunos casos, finalmente logra escapar del control y crecer al mismo tiempo que evita la respuesta inmunitaria. Existen dos grupos principales de mecanismos que el tumor utiliza para evadir el sistema inmunológico, evitar ser reconocido o producir sustancias inmunosupresoras. Cada día comprendemos mejor los mecanismos utilizados por el cáncer para evitar al sistema inmunológico, por lo que podemos desarrollar medicamentos dirigidos a estos mecanismos y hacer que el sistema inmunitario controle el tumor nuevamente". Acerca de los tratamientos inmunológicos, García Castaño detalló que " existen tratamientos inmunológicos de tipos muy diferentes y generalmente los clasificamos en dos grandes grupos, inmunoterapias específicas e inmunoterapias no específicas. La inmunoterapia específica es la que está dirigida a provocar la respuesta contra un antígeno o una célula concreta y dentro de este grupo tenemos las vacunas y la terapia celular adoptiva. La inmunoterapia no específica, por otro lado, busca la estimulación global del sistema inmunitario sin enfocarlo en un objetivo específico, dentro de este grupo están las citoquinas y las proteínas de control inmunológico. En condiciones fisiológicas, los inmuno-checkpoints son cruciales para el mantenimiento de la tolerancia periférica y su expresión puede ser desregulada por los tumores como importante mecanismo de resistencia o de escape. Este hecho puede ser aprovechado desde el punto de vista clínico mediante el empleo de anticuerpos monoclonales para modular la respuesta inmune e inducir respuestas tumorales ".

Como ejemplo de tumor con bases de respuesta inmunológica y que ha servido como punto de partida del desarrollo de la inmunoterapia en el tratamiento de los tumores sólidos, García Castaño apuntó que " se describe el melanoma. Históricamente, el pronóstico de los pacientes con melanoma no resecable o metastásico ha sido pobre, con una tasa de supervivencia a 5 años del 6% (3). Sin embargo, en los últimos 5 años, el tratamiento del melanoma cutáneo ha sufrido un cambio revolucionario gracias al desarrollo de terapia dirigida frente a BRAF y el desarrollo de inhibidores de inmuno-checkpoints ".

Hasta la fecha, 3 agentes que bloquean las moléculas de punto de control inmunológico han sido aprobados para el tratamiento de pacientes con melanoma avanzado y García Castaño añadió a este respecto.

"El antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4) se ha descrito como un checkpoint de control negativo de la respuesta inmune que actúa como freno en la fase de reconocimiento antigénico a nivel ganglionar o fase de priming. CTLA-4 es una proteína de expresión que se encuentra en el interior de gránulos secretores en los linfocitos T y la unión de CD28 con B7 lo exponen por exocitosis a la superficie celular. CD28 y CTLA-4 compiten por los mismos ligandos B71 (CD80) y B72 (CD86) y su afinidad por ellos es entre 100-1000 veces mayor. Se ha descrito también la expresión de CTLA-4 de forma constitutiva en linfocitos T reguladores y actuaría como un coestimulador de su función supresora in vitro. El papel central de CTLA-4 en la activación de las células T se demuestra por el fenotipo de hiperactivación letal del sistema inmune en ratones knockout. Inicialmente, la estrategia de bloquear CTLA-4 fue cuestionada debido a la falta de especificidad tumoral en la expresión del ligando de CTLA-4 y por el fenómeno letal de autoinmunidad e hiperinmunidad asociada al bloqueo de este receptor. Sin embargo, Allison demostró en modelos preclínicos que había una ventana terapéutica cuando CTLA4 fue parcialmente bloqueado con anticuerpos. Estos hallazgos preclínicos desembocaron en la producción de 2 anticuerpos monoclonales que comenzaron a testarse en el año 2000 ".

En su descripción, Castaño , afirmó que "el primero de ellos, Ipilimumab (un anticuerpo monoclonal IgG 1 humano) demostró en un estudio fase III, en comparación a una vacuna peptídica gp100, una ventaja significativa en términos de supervivencia en pacientes con melanoma metastásico o irresecable que habían progresado a tratamiento previo. En este estudio los pacientes fueron randomizados en una proporción 3:1:1 a recibir Ipilimumab más gp100, Ipilimumab más placebo o gp100 más placebo, demostrándose un aumento de supervivencia de 3. 6 meses en los pacientes que recibían Ipilimumab (en monoterapia o en combinación) con un HR 0.68, además de respuestas prolongadas en un 15% de los pacientes y SG a los 2 años del 25%. La dosis de Ipilimumab fue de 3 mg/Kg cada 3 semanas durante 4 dosis".

García Castaño además añadió que " si prestamos atención a la dinámica de respuesta y patrón de las curvas de supervivencia de este estudio podemos observar como ambas curvas de tratamiento empiezan a separarse a los tres meses (después de finalizar el tratamiento con Ipilimumab) y la curva correspondiente a los dos brazos de Ipilimumab alcanza un platou a los dos años (supervivencia global (SG) 25% como hemos comentado con anterioridad) y ésta se mantiene estable a largo plazo (cola de la curva). Un seguimiento más prolongado de este estudio demuestra un 20% de supervivientes a 10 años. Cabe destacar también el desarrollo de respuestas no convencionales (aproximadamente un 10%) en los estudios de Ipilimumab, en forma de respuesta tras progresión o respuesta tras la aparición de nuevas lesiones, y que hay que tener en cuenta en el manejo clínico del fármaco".

En cuanto a los eventos adversos relacionados con la inmunidad (grado 3 y 4), Castaño mostró a los congresistas que "fueron 10-15% en los pacientes tratados con Ipilimumab comparados con un 3% en el brazo de gp100. Los observados con más frecuencia fueron los eventos gastrointestinales (diarrea, colitis), rash cutáneo y otros eventos inflamatorios autoinmunes (hipofisistis, tiroiditis, hepatitis), en cuyo caso es prioritario un tratamiento lo más precoz posible con corticoides. Con la experiencia y manejo del fármaco se ha conseguido detectar estos eventos lo antes posible, consiguiendo una disminución de la toxicidad grado 3-4. En pacientes en primera línea de tratamiento Ipilimumab también ha demostrado beneficio en combinación con Dacarbazina frente a Dacarbazina sola, con SG a los 3 años de 20.8% en el grupo de Ipilimumab más dacarbazina frente a 12.2% en el de Dacarbazina sola (mediana 11.2 meses vs. 9.1 meses). La combinación también demostró un aumento de la toxicidad grado 3-4 (56.3% vs. 27.5%), básicamente a expensas de aumento de toxicidad hepática. En este estudio Ipilimumab se utilizó a dosis de 10 mg/kg".

Otro interesante punto de control negativo, apuntado por la doctora, " es la respuesta inmune sobre el que podemos actuar para potenciarla (y del que disponemos de más datos en el momento actual) es el receptor PD-1 y su ligando PD-L1. A diferencia de CTLA4, el principal papel de PD-1 es limitar la actividad de las células T en el tejido periférico en el momento de la respuesta inmune (fase efectora de la respuesta inmune). Cuando PD-1 se une a PD-L1 (B7-H1) inhibe la producción de citocinas y promueve la apoptosis del linfocito a través de la inhibición de Bcl-xl. PD-1 se expresa después de la activación de los linfocitos en CD4, CD8, NK, linfocitosB, monocitos y células dendríticas y PDL-1 se encuentra expresado en células linfoides y no linfoides, incluidas las de algunos tumores como el melanoma. De forma global, los hallazgos generales de aumento de expresión de PD-1 en TILs y de PD-L1 en células tumorales proporciona un importante racional para su bloqueo en el tratamiento antitumoral".

García Castaño disertó sobre el Nivolumab. " Es un anticuepo anti-PD-1 y demostró en un estudio fase I un 28% de respuestas, más de la mitad mantenidas durante un año o más 4 y con mediana de tiempo a la respuesta de 2 meses (inferior a la observada con el inhibidor de CTLA4 Ipilimumab en sus dos estudios de registro). La tasa de toxicidad fue del 41%, pero grado 3-4 solo en 6% de los casos (diarrea, rash cutáneo y prurito lo más frecuente), cifras inferiores a las observadas con ipilimumab. En primera línea Nivolumab se ha enfrentado a Ipilimumab y a la combinación de ambos (estudio Checkmate 067) . Los resultados del estudio obtenidos en los pacientes tratados en el brazo de nivolumab en monoterapia (n= 316) han demostrado superioridad para el criterio co-principal de valoración de la supervivencia libre de progresión (SLP) frente a ipilimumab (n = 315) (HR: 0,57, IC95% 0,43-0,76; p<0,001) y mediana SLP Nivolumab: 6,9 meses (IC 95%: 4,3-9,5) frente a 2,9 meses para Ipilimumab, estando pendientes datos de SG. La tasa de respuestas para Nivolumab en monoterapia fue del 44% y un 58% para la combinación, demostrando así el efecto sinérgico de inhibir ambos puntos de control con diferentes mecanismos de acción de forma concomitante. De la misma forma, Nivolumab frente a quimioterapia también ha demostrado beneficio en primera línea en población BRAF negativa (estudio Checkmate 066). La SG fue superior para Nivolumab en comparación con dacarbacina (HR = 0.42) y también la SLP (HR = 0.43) y mediana de SLP 5.1 meses para nivolumab y 2.2 meses para dacarbacina. Tasa de respuestas 40.0% en el grupo de nivolumab vs 13.9% en el grupo de dacarbacina, corroborando mayor tasa de respuestas que con la inhibición de CTLA4 y menor mediana de tiempo a la respuesta (2.10 meses). En relación a la SG, teniendo en cuenta una mediana de seguimiento de 18.5 meses, la mediana todavía no ha sido alcanzada en el grupo de nivolumab vs 11.2 meses en el grupo de tratamiento con DTIC. La tasa de SG a los dos años fue 57.7 %, mayor que con DTIC, que fue del 26.7 %".

Al mismo tiempo, conjugó en la charla más anticuerpos. " Otro anticuerpo anti-PD-1, Pembrolizumab, ha demostrado en un estudio fase I una tasa de respuesta del 38% en todas las cohortes de dosis 7 (la mayoría en las 12 primeras semanas) y con independencia de si los pacientes habían recibido Ipilimumab previo. El estudio KEYNOTE-006 compara Pembrolizumab 10 mg/kg cada 2 ó 3 semanas frente a ipilimumab en 834 pacientes con melanoma avanzado en primera línea. La tasa de respuestas con Pembrolizumab es de 32,9%-33,7% (10 mg/kg cada 3 y 2 semanas respectivamente), triplicando aproximadamente el porcentaje obtenido con ipilimumab (11,9%). De estas respuestas el 6,1% y el 5% fueron respuestas completas con las correspondientes dosis de Pembrolizumab (vs 1,4% de la rama control). La mediana de SLP fue de 5,5 y 4,1 meses para los grupos de Pembrolizumab cada 2 y 3 semanas respectivamente vs 2,8 meses con ipilimumab, con un hazard ratio de 0,58 para el esquema cada 2 semanas y de 0,58 para el régimen cada 3 semanas. El análisis de subgrupos realizado muestra que el beneficio observado para Pembrolizumab se mantiene el total de la población incluida en el estudio y para ambas pautas de tratamiento. En segunda línea el estudio KEYNOTE 002 compara dos dosis de Pembrolizumab (2 mg/kg y 10 mg/kg cada 3 semanas) con la quimioterapia elegida por el investigador en pacientes con melanoma avanzado que hayan progresado al tratamiento con ipilimumab. El 21%-25% de los pacientes respondieron al tratamiento con Pembrolizumab frente a un 4,5% en el brazo de quimioterapia. Pembrolizumab produce beneficios duraderos en los pacientes tratados previamente con Ipilimumab. En el momento del análisis de los resultados se observó que el 92% de los pacientes seguían presentado una respuesta para el grupo de 2 mg/kg y el 87% para el grupo de 10 mg/kg tras una mediana de seguimiento de 10 meses, sin haber llegado a alcanzarse la mediana. Estos datos vienen a confirmar la dinámica de respuesta con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 frente a la inhibición de CTLA4, a destacar: mayor tasa de respuestas, más tempranas en el tiempo y que se mantienen aún después de que se suspenda el fármaco. También se han descrito respuestas no convencionales, aunque en menor porcentaje global (aproximadamente un 4-5%). En cuanto la toxicidad derivada del empleo de fármacos anti-PD-1 ésta al igual que con ipilimumab viene derivada de fenómenos inmunitarios, aunque en menor frecuencia (toxicidad grado 3-4 en torno al 10% en la mayoría de los estudios) con menor porcentaje de fenómenos endocrinos, sobre todo menos hipofisitis" .

Por último, la doctora Almudena García Castaño , quien sentenció diciendo que " este grupo de fármacos ha demostrado ser útil en otros múltiples tumores, el carcinoma de pulmón, el cáncer renal, el hepatocarcinoma y los tumores de cabeza y cuello, entre otros, en los que han mostrado una mayor supervivencia, con pacientes que han sobrevivido durante mucho tiempo. En los próximos años, asistiremos al desarrollo de nuevos fármacos inmunoterapéuticos, dirigidos a nuevos objetivos y que, en combinación con los que ya tenemos, contribuirán a mejorar las expectativas de curación de nuestros pacientes ".

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