Nuevo enfoque para eliminar residuos tóxicos del cerebro que podría ayudar a tratar el Alzheimer y otras enfermedades

Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, en Estados Unidos, han descubierto una nueva vía farmacológica para eliminar residuos tóxicos del cerebro que podría utilizarse para prevenir la demencia de Alzheimer, según publican en la revista ´Brain´.

La acumulación de beta amiloide en el cerebro es el primer paso en el desarrollo de la demencia de Alzheimer. En este estudio los investigadores descubrieron una forma de aumentar la eliminación de los productos de desecho del cerebro de los ratones mediante el aumento de una peculiaridad genética conocida como ´readthrough´. Según los investigadores, esta misma estrategia podría ser eficaz para otras enfermedades neurodegenerativas caracterizadas por la acumulación de proteínas tóxicas, como la enfermedad de Parkinson.

De vez en cuando, la proteína cerebral acuaporina 4 se sintetiza con una pequeña cola extra en el extremo. Al principio, Darshan Sapkota , quien dirigió este estudio mientras era un investigador postdoctoral en la Universidad de Washington y ahora es un profesor asistente de ciencias biológicas en la Universidad de Texas, pensó que esta cola no representaba más que un fallo ocasional de control de calidad en el proceso de fabricación de la proteína.

"Estábamos estudiando una cuestión de ciencia básica muy complicada, ´¿Cómo se fabrican las proteínas?´, y nos dimos cuenta de una cosa muy curiosa" , recuerda el autor principal, el doctor Joseph D. Dougherty , profesor de genética y psiquiatría de la Universidad de Washington y antiguo mentor de Sapkota .

"A veces, la maquinaria de síntesis de la proteína se salta la señal de stop al final y hace esta parte extra en el extremo de la acuaporina 4. Al principio, pensamos que no podía ser relevante" , rememora. No obstante, "luego miramos la secuencia del gen, y se conservó en todas las especies. Y tenía este patrón realmente sorprendente en el cerebro: Fue sólo en las estructuras que son importantes para la eliminación de residuos. Entonces nos entusiasmamos" , asegura.

Los científicos ya sabían que la maquinaria de construcción de proteínas de la célula a veces no se detiene donde debería. Cuando la maquinaria no se detiene, el fenómeno conocido como ´readthrough´, crea formas extendidas de proteínas que a veces funcionan de forma diferente a las formas regulares.

Sapkota y Dougherty crearon herramientas para ver si la forma larga de la acuaporina 4 se comportaba de forma diferente en el cerebro que la forma normal. Encontraron la forma larga, pero no la corta, en los llamados endfeet de los astrocitos.

Los astrocitos son un tipo de célula de apoyo que ayuda a mantener la barrera entre el cerebro y el resto del cuerpo. Sus extremidades envuelven los pequeños vasos sanguíneos del cerebro y ayudan a regular el flujo sanguíneo. Los extremos de los astrocitos son el lugar perfecto si su trabajo es mantener el cerebro libre de proteínas no deseadas, expulsando los residuos del cerebro al torrente sanguíneo, donde pueden ser transportados y eliminados.

Pensando que el aumento de la cantidad de acuaporina 4 larga podría aumentar la eliminación de residuos, Sapkota examinó 2.560 compuestos para ver si podían aumentar la lectura del gen de la acuaporina 4. Encontró dos: la apigenina, una flavona dietética presente en la manzanilla, el perejil, las cebollas y otras plantas comestibles, y la sulfaquinoxalina, un antibiótico veterinario utilizado en la industria cárnica y avícola.

Sapkota y Dougherty se asociaron con los investigadores y coautores de la enfermedad de Alzheimer John Cirrito, profesor asociado de neurología, y Carla Yuede , PhD, profesora asociada de psiquiatría, de neurología y de neurociencia, para averiguar la relación entre la acuaporina 4 larga y la eliminación de beta amiloide.

Los investigadores estudiaron ratones modificados genéticamente para que tuvieran altos niveles de amiloide en sus cerebros. Trataron a los ratones con apigenina, sulfaquinoxalina, un líquido inerte, o un compuesto placebo que no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento. Los ratones tratados con apigenina o sulfaquinoxalina eliminaron la beta amiloide con mucha más rapidez que los tratados con cualquiera de las dos sustancias inactivas.

"Hay muchos datos que afirman que la reducción de los niveles de amiloide en tan sólo un 20% o 25% detiene la acumulación de amiloide, al menos en ratones, y los efectos que vimos estaban en esa franja", a punta Cirrito. Y añade: " Eso me dice que podría ser un enfoque novedoso para tratar el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas que implican la agregación de proteínas en el cerebro. No hay nada que indique que este proceso sea específico para la beta amiloide. Puede estar mejorando, por ejemplo, la eliminación de la alfa-sinucleína, también, lo que podría beneficiar a las personas con la enfermedad de Parkinson" .

La sulfaquinoxalina no es segura para su uso en personas. La apigenina está disponible como suplemento dietético, pero no se sabe qué cantidad entra en el cerebro, y Cirrito advierte contra el consumo de grandes cantidades de apigenina en un intento de evitar el Alzheimer. Los investigadores están trabajando en la búsqueda de mejores fármacos que influyan en la producción de la forma larga de la acuaporina 4, probando varios derivados de la sulfaquinoxalina y otros compuestos adicionales.

"Buscamos algo que pueda trasladarse rápidamente a la clínica" , comenta Sapkota. Y concluye: "El mero hecho de saber que un fármaco puede dirigirse a ella es un indicio útil de que habrá algo que podamos utilizar" .

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