¿Qué papel juegan la dieta y los probióticos sobre la respuesta a la inmunoterapia del melanoma?

Las bacterias probióticas viajan desde el intestino y se establecen en los tumores, donde estimulan directamente las células inmunitarias para que la inmunoterapia contra el cáncer sea más eficaz, según un nuevo estudio realizado en ratones con melanoma dirigido por investigadores de la Universidad de Pittsburgh (Estados Unidos).

La investigación, publicado en la revista ´Cell´, demuestra que el ´Lactobacillus reuteri´ estimula las células T que matan el cáncer mediante la secreción de un compuesto llamado indol-3-aldehído (I3A).

Cuando los investigadores administraron a los ratones una dieta rica en el aminoácido triptófano --que la bacteria convierte en I3A--, los fármacos inmunoterápicos tuvieron un mayor efecto en la contención del tamaño del tumor y la prolongación de la supervivencia. Los hallazgos sientan las bases de ensayos clínicos para comprobar si los tratamientos con I3A o la combinación de probióticos y dieta podrían mejorar los resultados en pacientes con melanoma sometidos a inmunoterapia.

" Sabíamos que los microbios intestinales influyen en la respuesta a la inmunoterapia, pero aún quedaban grandes interrogantes sobre cómo lo hacen y si actúan desde el intestino o si tienen que estar en el lugar del tumor ", afirma la autora principal, la doctora Marlies Meisel , profesora adjunta del Departamento de Inmunología de la Facultad de Medicina de Pitt y miembro del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer (CIIP) del Centro Oncológico Hillman del UPMC.

" Nuestro estudio es el primero en demostrar que las bacterias administradas por vía oral aumentan la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer al desplazarse a los tumores fuera del intestino, donde inciden directamente en las células inmunitarias del tumor ", añade.

El microbioma intestinal es un factor importante que explica por qué la inmunoterapia -que ayuda al sistema inmunitario del organismo a reconocer y eliminar las células cancerosas- es eficaz en algunos pacientes, pero no en otros. Varios estudios recientes también han hallado una relación entre los suplementos probióticos y la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma.

Para saber más, Meisel y sus colegas alimentaron con ´L. reuteri´, una bacteria que suele formar parte de los probióticos disponibles en el mercado, a ratones libres de gérmenes con melanoma. Demostraron que las bacterias se desplazaban del intestino a los tumores, donde se establecían y persistían en el tiempo.

En comparación con los ratones de control que no recibieron bacterias, los que recibieron ´L. reuteri´ tenían mayores cantidades de células T CD8, o " asesinas ", más potentes en el lugar del tumor, los tumores se redujeron más y los ratones vivieron más tiempo.

Y los efectos del ´L. reuteri´ no se limitaron al melanoma. En modelos de ratón de adenocarcinoma, fibrosarcoma y cáncer de mama, la bacteria también se trasladó a los tumores más allá del intestino y suprimió el crecimiento del cáncer.

Profundizando más, los investigadores demostraron que el ´L. reuteri´ estimula la inmunidad en los tumores mediante la producción de I3A, que activa un receptor en las células CD8. Aunque el receptor se encuentra en casi todas las células del cuerpo, el I3A actúa específicamente en las células CD8 para potenciar su capacidad de matar el cáncer.

Cuando los investigadores eliminaron el receptor en estas células, la bacteria dejó de inducir inmunidad antitumoral, lo que demuestra que el efecto depende de este receptor en las células T CD8. Utilizando una cepa genéticamente modificada de ´L. reuteri´ que no puede producir I3A, demostraron que este compuesto es esencial para el efecto de la bacteria en la mejora de la inmunidad antitumoral y la supresión de tumores.

" Aunque se había descrito el microbioma de los tumores más allá del intestino, incluido el melanoma, no se había demostrado el concepto de que los microbios tumorales desempeñan un papel activo en la mediación de la eficacia de la inmunoterapia contra el cáncer --señala Meisel--. Por eso nos sorprendió descubrir que el I3A liberado por ´L. reuteri´ dentro del tumor potenciaba la respuesta inmunoterápica, mientras que la presencia de ´L. reuteri´ en el intestino era insuficiente para tener un efecto antitumoral ".

Para ver si el I3A podía desempeñar un papel en la respuesta humana a la inmunoterapia, Meisel se asoció con el doctor Diwakar Davar, profesor adjunto de medicina en Pitt y miembro del CIIP, y el doctor Hassane Zarour, profesor de medicina en Pitt y colíder del CIIP. Anteriormente, descubrieron que la modificación de las bacterias intestinales mediante trasplantes fecales mejoraba la respuesta a la inmunoterapia en pacientes con melanoma.

Analizando muestras de sangre de pacientes con melanoma sometidos a tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios, los investigadores descubrieron que los pacientes que respondían bien a la inmunoterapia tenían niveles elevados de I3A. Los niveles más altos de I3A antes del tratamiento también se asociaron a una mayor probabilidad de supervivencia.

" Partiendo de estos hallazgos, en el futuro podría ser posible utilizar los niveles de I3A como biomarcador para predecir qué pacientes tienen más probabilidades de responder a la inmunoterapia --indica Meisel--. Otra dirección que me entusiasma es el desarrollo de ensayos clínicos para evaluar si la combinación de I3A con inmunoterapia podría mejorar los resultados para los pacientes ".

El ´L. reuteri´ necesita triptófano, un aminoácido presente en alimentos como el pollo, la soja, la avena, los frutos secos y las semillas, para producir I3A. Cuando ratones con melanoma consumieron una dieta rica en triptófano, los tumores crecieron más lentamente y los ratones vivieron más que los ratones de control alimentados con una dieta idéntica pero baja en triptófano. Una dieta rica en triptófano también potenció el efecto de la inmunoterapia en la reducción de los tumores.

Meisel advierte de que son necesarias más investigaciones, incluidos ensayos clínicos bien controlados, para saber si una dieta rica en triptófano podría influir en los resultados de los pacientes con cáncer.

" Este trabajo no debe servir de recomendación, sino de inicio: Esperamos que suscite otros estudios que investiguen cómo la dieta afecta a la inmunidad y a los resultados del cáncer --subraya--. Mi laboratorio está interesado en comprender si los enfoques holísticos, como la dieta o los cambios en el estilo de vida, podrían mejorar la eficacia de la inmunoterapia y otros tratamientos contra el cáncer ".

" Creo que a los pacientes les fortalece el hecho de poder hacer estos cambios por sí mismos -- por supuesto, tras una cuidadosa consideración clínica-- y tener cierto control sobre su tratamiento, en lugar de estar totalmente a merced del sistema sanitario ", concluye.

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