La autoinhibición de Notch evita la diferenciación de las células madre hematopoyéticas

La población de células madre hematopoyéticas (CMH), responsable de la generación y autorrenovación de la sangre y del sistema inmunitario, se mantiene indiferenciada a largo plazo gracias a su capacidad de bloquear físicamente su propio receptor NOTCH1 mediante la expresión de JAGGED1, un activador NOTCH específico, según han descubierto un equipo científico liderado por Anna Bigas, directora científica y jefa de grupo del CIBERONC en el Instituto de Investigación Hospital del Mar y del Instituto Josep Carreras.

El equipo investigador plantea la hipótesis de que la falta de este mecanismo, hasta ahora desconocido, podría ser la causa del escaso rendimiento de los enfoques actuales para generar CMH a partir de células madre pluripotentes inducidas para la medicina regenerativa.

Los investigadores recuerdan que la vida comienza en una única célula, que se multiplica una y otra vez para producir todos los tejidos del cuerpo. Esto tiene dos consecuencias: en primer lugar, muchas de estas células deben cambiar y diferenciarse para desarrollar las funciones específicas de cada tejido. Al hacerlo, pierden la capacidad de convertirse en otros tipos de células.

En segundo lugar, algunas células deben permanecer indiferenciadas para regenerar y sanar el tejido cuando sea necesario. Esto es especialmente relevante en el caso de la sangre, un tejido que se regenera continuamente.

Las células se comunican para saber cuándo debe permanecer indiferenciada y cuándo deben cambiar. Entre las células de un tejido hay interferencias intensas, que principalmente se producen a través de las interacciones con una proteína de su superficie, llamada NOTCH1 . En algunas células, cuando esta proteína une sus ligandos en otras células, lanza el mensaje de que se diferencien. Los científicos han intentado comprender cómo las células que no se diferencian ignoran estos intercambios mientras expresan NOTCH1.

En un reciente trabajo publicado en ´Nature Communications´, el equipo dirigido por la doctora Anna Bigas, jefa de grupo del Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y del Instituto de Investigación Hospital del Mar, ha descubierto que las células madre hematopoyéticas (HSC) no diferenciadas bloquean su propia proteína NOTCH1 con la proteína JAGGED1, aislándose eficazmente de su fondo celular. Los hallazgos han sido posibles gracias al uso de tecnología puntera, especialmente la secuenciación single-cell de ARN y nuevas imágenes de interacciones proteínicas.

Además, los resultados de los análisis descubrieron que las interacciones entre NOTCH1 y JAGGED1 distaban mucho de ser espontáneas y que formaban parte de una vía celular predeterminada. De hecho, hallaron una tercera proteína, FRINGE, que afinaba las regiones de interacción de NOTCH1 y JAGGED para mejorar sus áreas de contacto y facilitar la unión.

En conjunto, estos hallazgos podrían explicar por qué los esfuerzos por cultivar una gran población de células madre ´in vitro´ para la medicina regenerativa no logran producir células con capacidad de autorrenovación y diferenciación a largo plazo . Comprender e imitar este mecanismo celular puede allanar el camino hacia nuevos avances en la generación de células madre hematopoyéticas.

El equipo de investigación ha sido liderado por la doctora Roshana Thambyrajah, del laboratorio Bigas-Espinosa, y ha contado con la colaboración de los grupos del doctor Eduard Porta y el doctor Manel Esteller, del Instituto Josep Carreras, el Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute, la Universidad de Manchester, el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge. El trabajo es también una colaboración de CIBERONC y CIBER-BBN.

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