Revelado el potencial de carfilzomib en el cáncer colorrectal con mutaciones en BRAF

Científicos de diversos centros italianos han demostrado que carfilzomib, fármaco indicado en la terapia del mieloma múltiple, muestra actividad en células de cáncer colorrectal humanas y de ratón portadoras de mutaciones en el gen BRAF. En el examen del mecanismo de acción, los investigadores hallaron que el fármaco induce estrés en el retículo endoplasmático y promueve la autofagia, siendo este último proceso indicativo de acumulación de proteínas mal conformadas en el interior de la célula. Federica Di Nicolantonio, científica de la Universidad de Turín y directora del estudio , afirma que ambos procesos se asocian a muerte celular inmunogénica, como consecuencia de la liberación de factores que actúan como señales de peligro inmunoestimuladoras. Este mecanismo pudo ser confirmado en ratones portadores de este tipo de tumores, en los que la inhibición del crecimiento tumoral por carfilzomib se asoció a un aumento de la expresión de HMGB1 y calreticulina, proteínas que estimulan la maduración y activación, respectivamente, de células dendríticas que fagocitan a las células tumorales dañadas. La investigadora prosigue indicando que carfilzomib mostró actividades terapéuticas adicionales, tales como el reclutamiento tanto de linfocitos T CD4+ y CD8+ como de células NK.

En contraste, la infiltración por linfocitos T reguladores, conocidos por su capacidad inmunosupresora, disminuyó. Di Nicolantonio subraya la relevancia de los hallazgos aludiendo a las limitaciones de los actuales tratamientos para el CRC metastásico con mutaciones en BRAF, el cual suele presentar un fenotipo particularmente agresivo, caracterizándose por un microambiente inmunológicamente desfavorable y pobre respuesta clínica a los agentes citotóxicos. En su conjunto, concluye la investigadora, los resultados demuestran que el efecto de carfilzomib sobre las células tumorales contribuye a remodelar el microentorno tumoral, los que justificaría el diseño de nuevas terapias de combinación con este fármaco y otros inmunomoduladores.

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