Nuevas vías para la búsqueda de terapias ante los trastornos del desarrollo cerebral en niños

Neurocientíficos de Johns Hopkins Medicine (Estados Unidos) dicen haber encontrado una nueva función para el gen SYNGAP1, una secuencia de ADN que controla la memoria y el aprendizaje en mamíferos, incluidos ratones y humanos. El hallazgo, publicado en ´Science´, puede afectar el desarrollo de terapias diseñadas para los trastornos del desarrollo cerebral en niños con mutaciones SYNGAP1, que tienen una variedad de trastornos del desarrollo neurológico marcados por discapacidad intelectual, conductas similares al autismo y epilepsia.

En general, SYNGAP1, así como otros genes, controlan el aprendizaje y la memoria al producir proteínas que regulan la fuerza de las sinapsis (las conexiones entre las células cerebrales).

Anteriormente, dicen los investigadores, se pensaba que el gen SYNGAP1 funcionaba exclusivamente codificando una proteína que se comporta como una enzima, regulando reacciones químicas que conducen a cambios en la fuerza de las sinapsis. Ahora, dicen los científicos, sus experimentos en ratones muestran que la proteína codificada por el gen también puede funcionar más como una proteína de andamiaje que regula la plasticidad sináptica, o cómo las sinapsis se fortalecen o debilitan con el tiempo, independientemente de su actividad enzimática. La proteína SynGAP parece actuar como un administrador del tráfico, dicen, dirigiendo dónde y qué proteínas cerebrales están en las sinapsis.

Las proteínas SynGAP son muy abundantes en la sinapsis y durante mucho tiempo se pensó que la función principal de SynGAP era provocar reacciones químicas enzimáticas que regulan la fuerza de las sinapsis. Pero, al trabajar con la proteína SynGAP, se ha observado que las proteínas SynGAP tienen una propiedad extraña cuando interactúan con la principal proteína del andamio sináptico, PSD-95. Se transforman en gotas de líquido.

Para desentrañar y comprender el propósito de la peculiar transformación líquida de SynGAP, el equipo de investigación diseñó experimentos en neuronas en las que insertaron mutaciones en el llamado dominio GAP del gen SYNGAP1 que eliminaría la Función enzimática de SynGAP sin afectar su estructura.

El equipo de Johns Hopkins descubrió que, incluso sin actividad enzimática, la sinapsis funcionaba normalmente, lo que sugiere que la propiedad estructural por sí sola es muy importante para la función SynGAP.

A continuación, el equipo de investigación realizó el mismo tipo de ingeniería genética en ratones para eliminar la función enzimática de SynGAP y encontró resultados similares: las sinapsis se comportaron normalmente, sin problemas en la plasticidad sináptica, y los ratones no tuvieron dificultades en los comportamientos de aprendizaje y memoria. El equipo de investigación dice que esto indica que la propiedad estructural de SynGAP era suficiente para un comportamiento cognitivo normal.

Para comprender cómo la estructura de SynGAP regula las sinapsis, los científicos analizaron las sinapsis más de cerca y descubrieron que la proteína SynGAP competía con la unión de los complejos receptor AMPA/TARP, un conjunto de proteínas neurotransmisoras que fortalece las sinapsis, y la proteína de andamio PSD-95.

Los experimentos sugieren que, en reposo, SynGAP se une firmemente a PSD-95, sin permitirle unirse a ninguna otra proteína en la sinapsis. Sin embargo, durante la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, la proteína SynGAP se desconectó de PSD-95, abandonó la sinapsis y permitió que los complejos receptores de neurotransmisores se unieran a PSD-95. Esto fortaleció la sinapsis y aumentó la transmisión entre las células cerebrales.

En los niños con mutaciones SynGAP, aproximadamente la mitad de las proteínas SynGAP se encuentran en la sinapsis. Con menos proteínas SynGAP, PSD-95 puede unirse más a los complejos receptor AMPA/TARP, cambiando las conexiones neuronales y creando el aumento de la actividad de las células cerebrales característico de las crisis epilépticas comunes entre los niños con mutaciones SynGAP.

Los investigadores dicen que ambas funciones de SynGAP (la acción enzimática y la de "gestión del tráfico" de una proteína de andamiaje) ahora pueden ser importantes para encontrar tratamientos para los trastornos del desarrollo neurológico relacionados con SynGAP . Su investigación también sugiere que centrarse en una sola función de SynGAP puede no ser suficiente para tener un impacto significativo.

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