Medicina de precisión, inmunoterapia y caracterización de subgrupos de pacientes: principales estrategias ante el CCRm

Los avances en la Medicina de Precisión, plasmados en la progresiva incorporación de las terapias dirigidas, y la mayor caracterización de subgrupos de cáncer colorrectal, junto con la reciente incorporación de la inmunoterapia, suponen avances que en la estrategia terapéutica frente al cáncer colorrectal avanzado han permitido mejorar las expectativas de los pacientes que padecen esta enfermedad.

Asimismo, los programas de cribado que vienen implantando las comunidades autónomas de forma progresiva son básicos para disminuir la mortalidad, estimándose que podrían evitar un tercio de las muertes por cáncer colorrectal y salvar más de 3.600 vidas al año en nuestro país.

Coincidiendo con el Día Mundial del Cáncer de Colon que se conmemora el próximo domingo 31 de marzo, dentro de la campaña de comunicación "En Oncología, cada avance se escribe en mayúsculas", destacamos a continuación los avances más importantes en cáncer colorrectal que han supuesto que la supervivencia por este tipo de tumor se haya duplicado en los últimos 20 años.

El cáncer colorrectal será el tumor más frecuentemente diagnosticado en España en 2024 de forma global con 44.294 nuevos casos –27.009 en varones y 17.285 en mujeres–. Cuando lo desglosamos por sexos, es superado por el de próstata en varones –30.316 nuevos casos– y el de mama en mujeres –36.395 nuevos casos–. Además, es una causa muy importante de muerte, ya que, en el año 2022, en varones fue la segunda causa de muerte por tumores por detrás del cáncer de pulmón. En las mujeres supuso la tercera causa de mortalidad por cáncer, por detrás del cáncer de mama y el de pulmón.

El factor pronóstico más relevante en la supervivencia del cáncer colorrectal es el estadio, por lo que los programas de detección precoz son esenciales para detectar y tratar las lesiones premalignas antes de que se desarrolle el tumor, y también para que el diagnóstico del tumor se realice en estadios precoces. La supervivencia a los cinco años de los pacientes con cáncer de colon en estadios precoces supera el 90%, mientras que en estadios más avanzados se sitúa en torno al 50-70%.

Pese al incremento constante de las perspectivas de supervivencia de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado, los resultados están lejos de ser plenamente satisfactorios. Es preciso tener en cuenta que un porcentaje de pacientes no despreciable con metástasis puede curarse, ya que un 20% de los pacientes a los que se les somete a cirugía de metástasis no muestran signos de enfermedad a los cinco años. Además, análisis retrospectivos han mostrado tasas de supervivencia a los cinco años tras la cirugía de las metástasis de hasta un 70%, lo cual constituye un hito y un gran avance en nuestros días.

Algunos de los avances más relevantes a lo largo del tiempo han sido:

A mediados y finales de los años 80, la quimioterapia complementaria tras cirugía de cáncer de colon localizado demostró reducir la probabilidad de recaída e incrementar la supervivencia relacionada con la enfermedad. En el año 2004 se demostró que añadir oxaliplatino mejoraba los resultados que hasta ese momento se habían alcanzado.

En los años 90 se evidenció que la cirugía de las metástasis, mayoritariamente hepáticas y en menor grado pulmonares o peritoneales, cuando la resección completa de las mismas era posible, podía conseguir largas supervivencias, e incluso hablar de curación en un porcentaje significativo de pacientes. Además, un pequeño porcentaje adicional de pacientes podían obtener grandes beneficios, aunque la cirugía no fuese posible al diagnóstico, si respondían a la quimioterapia y las metástasis pasaban a ser resecables. Ello derivó en la aparición de un nuevo concepto denominado "quimioterapia de conversión". Más recientemente se han incorporado otras técnicas para el tratamiento local de las metástasis cuando la cirugía no es la opción más adecuada, como son la ablación por radiofrecuencia, la radioembolización, la quimioembolización transarterial, la infusión arterial hepática y la radioterapia.

En 2004, por primera vez un fármaco dirigido frente a la angiogénesis tumoral, combinado con la quimioterapia, mejora la supervivencia en pacientes con cáncer de colon avanzado: bevacizumab.

También en 2004 y 2005 se incorporan al tratamiento del cáncer colorrectal avanzado dos anticuerpos monoclonales dirigidos frente a EGFR: cetuximab y panitumumab. Más adelante sabremos que la presencia de mutaciones genéticas concretas en el tumor (KRAS y NRAS), pueden predecir qué pacientes no van a responder al tratamiento, lo cual supone el primer paso en el tratamiento personalizado del cáncer colorrectal.

Entre 2013 y 2015 se han añadido al arsenal terapéutico disponible frente al cáncer colorrectal metastásico otros tres fármacos dirigidos a inhibir la formación de los vasos que necesita el tumor para crecer (fármacos antiangiogénicos): aflibercept, regorafenib, ramucirumab y fruquintinib (este último en 2023).

En 2016 se comercializa un nuevo fármaco, trifluridina-tipiracil, para el tratamiento de la enfermedad avanzada tras fracaso a tratamientos previos.

Se abre la oportunidad de la evaluación de la enfermedad mediante el estudio de la biopsia líquida, que permite el análisis de forma continuada de las diferentes dianas terapéuticas (ej. KRAS) a lo largo de la evolución de la enfermedad.

La Medicina de Precisión en cáncer colorrectal avanzado hasta ahora ha permitido detectar distintos subgrupos de pacientes tales como aquellos con mutación en RAS, mutaciones en BRAF, con amplificación en HER2 o con fusiones/reordenamientos (NTRK y otros). Estas poblaciones de pacientes podrían ser consideradas para tratamientos específicos mediante terapias dirigidas desarrolladas en base a la alteración molecular existente en cada una de ellas.

En enero de 2021, la EMA aprueba pembrolizumab en primera línea de CCRm con inestabilidad de microsatélites o déficit de proteínas reparadoras del sistema MMR en base a los resultados del estudio fase III KEYNOTE-177. Pembrolizumab duplica la supervivencia libre de progresión en este subgrupo de pacientes frente al tratamiento quimioterápico convencional.

Año 2021, un pequeño subgrupo de pacientes con CCRm KRAS mutado G12C (3-4%) podría beneficiarse de tratamientos dirigidos contra esta alteración, principalmente en combinación con anti-EGFR.

Un mejor conocimiento del ambiente que rodea las neoplasias desde el punto de vista del microbioma, transcriptoma, etc podría conducir a un mejor abordaje de la enfermedad.

De forma reciente, en el cáncer de recto distintas estrategias han demostrado beneficio en el control local y a distancia, con posibilidad incluso de hacer preservación de órgano en casos seleccionados.

Es necesario que todos estos progresos se incorporen al sistema de una manera equitativa en tiempo oportuno y que el acceso al mejor tratamiento sea universal, porque cada pequeño avance cuenta.

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