La nueva vacuna de ARNm contra el cáncer desencadena una respuesta contra el glioblastoma

En un primer ensayo clínico en humanos con cuatro pacientes adultos, una vacuna de ARNm contra el cáncer desarrollada en la Universidad de Florida (Estados Unidos) reprogramó rápidamente el sistema inmunológico para atacar el glioblastoma, el tumor cerebral más agresivo y letal.

Tal y como se recoge en la ´revista Cell´, el descubrimiento representa una nueva forma potencial de reclutar el sistema inmunológico para combatir cánceres notoriamente resistentes al tratamiento utilizando una iteración de la tecnología de ARNm y nanopartículas lipídicas, similar a las vacunas COVID-19, pero con dos diferencias clave: uso de las propias células tumorales del paciente para crear una vacuna personalizada y un complejo mecanismo de administración recientemente diseñado dentro de la vacuna.

Los resultados reflejan los de 10 pacientes con perros que padecían tumores cerebrales naturales cuyos dueños aprobaron su participación, ya que no tenían otras opciones de tratamiento, así como los resultados de modelos preclínicos con ratones. El avance ahora se probará en un ensayo clínico pediátrico de fase 1 para el cáncer de cerebro.

" En lugar de inyectar partículas individuales, estamos inyectando grupos de partículas que se envuelven entre sí como cebollas, como una bolsa llena de cebollas ", comenta el autor principal Elias Sayour , oncólogo pediátrico de la Universidad de Florida , quien fue pionero en la nueva vacuna, que al igual que otras inmunoterapias intenta " educar " al sistema inmunológico que un tumor es extraño. " Y la razón por la que lo hemos hecho en el contexto del cáncer es que estos grupos alertan al sistema inmunológico de una manera mucho más profunda que lo que lo harían las partículas individuales ".

Entre los hallazgos más impresionantes estuvo la rapidez con la que el nuevo método, administrado por vía intravenosa, estimuló una vigorosa respuesta del sistema inmunológico para rechazar el tumor, informa Sayour. " En menos de 48 horas, pudimos ver cómo estos tumores pasaban de lo que llamamos ´fríos´ (frío inmunitario, muy pocas células inmunitarias, respuesta inmunitaria muy silenciada) a una respuesta inmunitaria ´caliente´ y muy activa. Eso fue muy sorprendente dada la rapidez con la que sucedió, y lo que eso nos dijo es que pudimos activar la parte inicial del sistema inmunológico muy rápidamente contra estos cánceres, y eso es fundamental para desbloquear los efectos posteriores de la respuesta inmune ".

El glioblastoma se encuentra entre los diagnósticos más devastadores, con una mediana de supervivencia de alrededor de 15 meses. El estándar de atención actual implica cirugía, radiación y alguna combinación de quimioterapia.

La nueva publicación es la culminación de resultados traslacionales prometedores a lo largo de siete años de estudios, comenzando en modelos preclínicos de ratones y luego en un ensayo clínico de 10 perros que habían desarrollado espontáneamente cáncer cerebral terminal y no tenían otras opciones de tratamiento. Ese ensayo se llevó a cabo con el consentimiento de los propietarios en colaboración con la Facultad de Medicina Veterinaria de la UF. Los perros ofrecen un modelo natural para el glioma maligno porque son la única otra especie que desarrolla tumores cerebrales espontáneos con cierta frecuencia, afirma Sheila Carrera-Justiz , DVM, neuróloga veterinaria de la Facultad de Medicina Veterinaria de la UF que colabora con Sayour en el ensayos clínicos. Los gliomas en perros son universalmente terminales, afirmó.

Después de tratar a perros que habían desarrollado espontáneamente cáncer cerebral con vacunas de ARNm personalizadas, el equipo de Sayour avanzó la investigación a un pequeño ensayo clínico aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos diseñado para garantizar la seguridad y probar la viabilidad antes de expandirse a un ensayo más grande.

En una cohorte de cuatro pacientes, se extrajo material genético llamado ARN del tumor extirpado quirúrgicamente de cada paciente, y luego se amplificó el ARN mensajero o ARNm (el modelo de lo que hay dentro de cada célula, incluidas las células tumorales) y se envolvió en el nuevo diseño. Envasado de alta tecnología de nanopartículas lipídicas biocompatibles, para hacer que las células tumorales "parezcan" un virus peligroso cuando se reinyectan en el torrente sanguíneo y provocan una respuesta del sistema inmunológico. La vacuna se personalizó para cada paciente con el objetivo de aprovechar al máximo su sistema inmunológico único.

" La demostración de que fabricar una vacuna de ARNm contra el cáncer de esta manera genera respuestas similares y fuertes en ratones, perros que han desarrollado cáncer espontáneamente y pacientes humanos con cáncer cerebral es un hallazgo realmente importante, porque a menudo no sabemos qué tan bien funcionan los estudios preclínicos. Los estudios en animales se traducirán en respuestas similares en los pacientes ", anticipa Duane Mitchell , director del Instituto de Ciencias Clínicas y Traslacionales de la UF y del Programa de Inmunoterapia de Tumores Cerebrales de la UF y coautor del artículo. "Y si bien las vacunas y terapias de ARNm son ciertamente un tema candente desde la pandemia de COVID, esta es una forma novedosa y única de administrar el ARNm para generar estas respuestas inmunes realmente significativas y rápidas que estamos viendo en animales y humanos" , añade.

Si bien el ensayo estaba demasiado temprano para evaluar los efectos clínicos de la vacuna, los pacientes vivieron libres de enfermedad más de lo esperado o sobrevivieron más de lo esperado. Los 10 perros vivieron una media de 139 días, en comparación con una mediana de supervivencia de 30 a 60 días típica de los perros con esta afección.

El siguiente paso será un ensayo clínico de fase I ampliado que incluirá hasta 24 pacientes adultos y pediátricos para validar los hallazgos. Una vez que se confirme una dosis óptima y segura, se estima que 25 niños participarán en la Fase 2, informa Sayour. A pesar de los resultados prometedores, los autores comentan que una limitación es la continua incertidumbre sobre cómo aprovechar mejor el sistema inmunológico y al mismo tiempo minimizar el potencial de efectos secundarios adversos.

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