Un estudio internacional en el que han participado investigadores del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y del Hospital Universitario Vall d´Hebron, ambos integrantes del Vall d´Hebron Barcelona Hospital Campus, ha permitido identificar mutaciones de HER2 en tumores, y por lo tanto, pacientes que pueden responder al tratamiento con neratinib, un inhibidor de HER1/HER2 y HER4. Esta es una de las conclusiones principales a las que se ha llegado tras el análisis de los datos que ofrece el estudio SUMMIT, que se ha publicado en la revista Nature, y que ha servido para entender la importancia terapéutica de las mutaciones en HER2 y HER3. Para poder llevar a cabo este estudio han sido necesarias la existencia de plataformas de referencia de prescreening molecular en tumores y una potente y muy consolidada unidad de ensayos clínicos precoces, ambas fortalezas conocidas del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

La Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grupo de Cáncer de Mama del VHIO y Jefa de la Unidad de Mama del Servicio de Oncología del Hospital Universitario Vall d´Hebron y el Dr. Jordi Rodon, investigador asociado en el Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos del VHIO y actualmente también investigador en el MD Anderson Cancer Center de Texas, en los EUA, han sido dos de los coautores de este trabajo internacional y multicéntrico que se conoce como estudio basket. En este tipo de estudios se incluyen pacientes con tumores distintos –cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer biliar, por ejemplo–, pero que coinciden en las mismas mutaciones y para los que se busca desarrollar terapias moleculares dirigidas a dicha mutación en concreto, y por lo tanto, de manera precisa, contra las células tumorales, independientemente del tipo de tumor que sufran los pacientes. 

Este tipo de estudios se realizan en la Unidad de Investigación de Terapia Molecular (UITM) - "la Caixa" del VHIO, que coordina actualmente la Dra. Elena Garralda, investigadora principal del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos, y en donde tanto  el Dr. Rodon como la Dra. Saura son  Consultores Sénior. El prescreening molecular permite identificar las mutaciones que sufren los pacientes, y por lo tanto, es el paso previo y necesario para que puedan ser incluidos en algunos ensayos clínicos para mutaciones concretas, como por ejemplo este estudio basket, entre otros. De esta forma, tras el enorme esfuerzo de cribado que se lleva a cabo, se incluyen en los ensayos aquellos pacientes que realmente se pueden beneficiar de estas nuevas terapias s cada vez más precisas y dirigidas.

"Neratinib era un fármaco que ya se utilizaba en el tratamiento de pacientes con sobreexpresión de unos HER2 conocidos como HER2 positivos. Con este estudio se ha querido probar si aquellos pacientes con tumores que presentaban una mutación y no tenían sobreexpresión de HER2, también podían beneficiarse de una nueva herramienta eficaz para su tratamiento. Por eso se ha llevado a cabo este estudio basket, en el que se han incluido una gran variedad de tipologías tumorales, y los resultados han tenido una traslación muy rápida en beneficio de los pacientes", comentaba la Dra. Saura.

SUMMIT es un estudio global en el que han participado hasta ahora 141 pacientes (125 de ellos con mutaciones de HER2, y 16 con mutaciones de HER3), que fueron tratados con neratinib. Todos estos pacientes ya habían recibido otros tratamientos anteriores, y en algunos casos esta era la tercera o incluso la cuarta línea de tratamiento ante la progresión de la enfermedad. Se recogió tejido tumoral y plasma para facilitar la caracterización genómica detallada de los pacientes. De esta manera se ha proporcionado el primer conjunto exhaustivo de datos sobre la capacidad de utilizar HER2 en la clínica de las mutaciones para seleccionar pacientes que se pueden beneficiar de tratamiento con neratinib.

Gracias a esta investigación se ha podido establecer en qué pacientes con tumores con estas mutaciones era más eficaz el fármaco, algo que dependía tanto del tipo del tumor como del tipo de mutación. De este modo se llegó a la conclusión de que los tumores más sensibles a este fármaco eran los de mama y los tumores de vesícula biliar y cervicales, mientras que en otras histologías, los tumores no respondían tan bien al tratamiento. Además, el estudio ha servido para descartar las mutaciones en HER3 como un factor predictivo de respuesta al neratinib.

Este estudio SUMMIT se ha centrado en estas mutaciones, que busca de alguna forma comprobar si este descubrimiento del laboratorio tenía una aplicación en la clínica. Algo que se ha conseguido en un tiempo record, ya que se ha logrado obtener en cuatro años unos resultados que normalmente tardan diez años en obtenerse. Esto es uno de los logros que ha querido reconocer con la publicación del artículo la revista Nature, que normalmente no publica estudios clínicos como este.

Gran variabilidad y falta de modelos

La caracterización genómica de cánceres humanos ha servido para identificar mutaciones recurrentes en células tumorales. Es el caso de las mutaciones HER2 y HER3. Pero, a diferencia de otros oncogenes, no predomina ningún alelo único en el que aparezcan siempre las mutaciones, sino que estos varían según el tumor. Cuando hasta ahora hablábamos de tumores HER2+, nos referíamos a tumores que tienen el gen amplificado debido a la sobreexpresión de receptores en la membrana de la célula, con mucha señalización, y por tanto, con efecto oncogénico. Con el conocimiento de estas mutaciones hemos aprendido que en algunos casos no hay esta gran cantidad de receptores, sino que los que existen están mutados, y es la mutación, y no la sobreexpresión, la responsable del aumento de la señal oncogénica en la célula en los tumores de estos pacientes.

Ahora, gracias a la elaboración de este estudio SUMMIT, se ha profundizado en la descripción de la gran diversidad de mutaciones que existen y se ha avanzado en la generación de un modelo preclínico que recree la verdadera biología del tumor, uno de los grandes retos que hasta ahora falta por superar. "Se ha tratado de un estudio muy dinámico y abierto en el que se han realizado modificaciones de una forma muy ágil buscando conseguir el mayor beneficio para los pacientes", explica la Dr. Cristina Saura. "A medida que se iban descubriendo mutaciones en los pacientes, estas se contrastaban con las bases de datos que había para saber si se trataba de mutaciones funcionales –algo que sucede en la mayoría de casos–. De esta manera, el trabajo también ha logrado avanzar en la caracterización de este tipo de tumores".

Buenos resultados en cáncer de mama

En las pacientes con cáncer de mama, la sobreexposición de HER2 representa hasta un 20% del total de casos que se analizan. Sin embargo, también hay un pequeño porcentaje de tumores, entre el 2% y el 4%, que a pesar de no tener sobreexpresión de HER2, desarrollan igualmente un tumor que depende de este gen. Ya en 2013 se describía una mutación de HER2 que era funcional (es decir, influía de algún modo en el comportamiento del tumor) y que lo explicaba. En estos casos, las copias alteradas de las células señalizaban mucho más que las normales, activaban el mecanismo del cáncer y hacían que estos pacientes identificados como HER2–, se comportasen de forma similar a los HER2+.

Uno de los tumores en los que el tratamiento con neratinib ha logrado mejores resultados es precisamente el cáncer de mama. "Este fármaco ya había sido aprobado para este tipo de pacientes con sobreexpresión de HER2, por eso se consideró que podía ser una opción a tener en cuenta en pacientes ya muy tratadas, y lo cierto es que los primeros resultados han sido bastante esperanzadores", apuntaba la Dra. Saura, quien señalaba que, por ejemplo, el fármaco había conseguido en un 32% de las pacientes una respuesta objetiva a las ocho semanas de tratamiento. "Este estudio ha servido sobre todo como prueba de concepto, ya que se han conseguido respuestas en pacientes pretratadas. Es evidente que falta camino por recorrer, y estamos trabajando sobre todo para conseguir que las respuestas sean más duraderas, pero como un primer paso, anima a ser positivos", puntualiza.

Uno de los puntos fuertes del neratinib es su perfil de seguridad. Se trata de un fármaco oral, lo que facilita su administración, que no produce alopecia y cuyo casi único efecto adverso es el de la diarrea. Este punto también ha sido investigado en el estudio, al tratarse precisamente de un efecto ya descrito y conocido del fármaco. De este modo, gracias a un tratamiento profiláctico, se ha logrado reducir del 90% al 22% la incidencia de las diarreas graves.