El principal objetivo en el tratamiento del glaucoma es reducir la presión intraocular (PIO) con medicaciones tópicas, tales como los antagonistas beta adrenérgicos, los agonistas colinérgicos y alfa adrenérgicos, los inhibidores de la anhidrasa carbónica y los análogos de las prostaglandinas. Este último grupo de fármacos constituye el tratamiento clásico y sus representantes más conocidos son tafluprost y unoprostona. Tafluprost es un análogo de la prostaglandina, libre de preservativos y de efecto similar al del timolol, para su uso una vez al día. Se caracteriza por su buen perfil de tolerabilidad, ya que la frecuencia de hiperemia y prurito en el lugar de la aplicación es menor en comparación con la de otros fármacos de la misma familia, si bien su eficacia es algo inferior a la de travoprost o bimatoprost. La unoprostona es un docosanoide de estructura similar a la prostaglandina y con una tolerabilidad extraordinariamente elevada, ya que raramente presenta las reacciones adversas comunes a la mayoría de análogos de la prostaglandina. Se usa dos veces al día como tratamiento de segunda línea, frecuentemente en combinación con timolol, debido a que su eficacia es algo menor a la de los fármacos de la familia de la prostaglandina.

En una proporción de pacientes las terapias farmacológicas con estos fármacos no reducen satisfactoriamente la PIO. Para estos casos las alternativas convencionales son la trabeculoplastia, el tratamiento quirúrgico y la destrucción del cuerpo ciliar. Aunque la trabeculoplastia con láser de argón ha sido durante largo tiempo el procedimiento estándar, en los últimos años se ha impuesto la modalidad con láser selectivo, debido a que aplica al tejido una cantidad de energía mucho menor y en pulsos más cortos, lo que evita el daño al tejido y resulta en una eficacia similar a la de la técnica convencional. Estos tratamientos están indicados exclusivamente en el glaucoma de ángulo abierto, ya que en el de ángulo cerrado la cobertura parcial de la malla trabecular por el iris hace impracticable esta opción. La radiación láser estimula en este tejido la liberación de proteínas de señalización intercelular, como la interleucina-1 y el factor de crecimiento transformante beta, los cuales inducen cambios favorables en la malla trabecular. El procedimiento es altamente seguro cuando se ejecuta correctamente, con una tasa de efectos adversos muy baja. Las limitaciones más importantes de la trabeculoplastia son el tiempo en que tarda en hacer efecto, que oscila entre 4 y semanas, la ausencia de respuesta en hasta el 30% de los pacientes y una tasa de mantenimiento de la misma que oscila entre el 80 y el 50% a los 12 meses y 5 años del tratamiento, respectivamente. Además, la tasa de respuesta en el retratamiento es baja, particularmente cuando la duración de la respuesta inicial ha sido baja. En estos casos la cirugía es la opción de tratamiento, pudiendo consistir en trabeculotomía, drenado o destrucción del cuerpo ciliar.

Fármacos en desarrollo

Han pasado más de 20 años desde que la FDA aprobara la última clase de fármaco para tratar el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA). Dada la creciente incidencia de la enfermedad y las limitaciones de las actuales medicaciones, están siendo desarrolladas nuevas opciones farmacológicas, con mecanismos de acción alternativos que actúan sobre el flujo del humor acuoso en la malla trabecular.

Ripasudil

Es un miembro de la nueva clase de fármacos representada por los inhibidores dela quinasa Rho. Este grupo de fármacos actúa a nivel del citoesqueleto, modulando la adhesión focal en las células de la malla trabecular. Estudios de fase III han demostrado que ripasudil reduce la PIO de forma aditiva a las 8 semanas en combinación con timolol o latanoprost. El más reciente de estos estudios demostró que la reducción a las 52 semanas fue significativa, también en monoterapia. Otro estudio en 352 pacientes con GPAA o hipertensión intraocular confirmó este beneficio, así como el efecto aditivo con análogos de prostaglandinas y beta bloqueantes. El 85% de los pacientes experimentó efectos adversos, siendo los más frecuentes la hiperemia conjuntival, la blefaritis y la conjuntivitis alérgica. A pesar de su elevada frecuencia, estos efectos fueron leves, resolviéndose espontáneamente en su mayoría. En su conjunto, los datos clínicos actualmente disponibles indican que ripasudil, incluso en monoterapia, presenta una eficacia similar a la de los fármacos de primera línea habitualmente utilizados, así como a la de los de segunda línea, como los inhibidores de la anhidrasa carbónica y el timolol.

Netarsudil

Además de su acción sobre la quinasa Rho, netarsudil también inhibe el transportador de noradrenalina. Con el primer mecanismo de acción, el fármaco aumenta el flujo del humor acuoso dilatando la malla trabecular, mientras que con el segundo reduce la producción de este fluido. La combinación de ambos mecanismos resulta en una reducción de la PIO de hasta el 25%, como atestiguan experimentos en animales. Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos indican que, aunque netarsudil reduce la PIO significativamente a los 28 días, su eficacia es inferior a la de latanoprost. No obstante, la combinación a dosis fija de ambos fármacos mejora la reducción de la PIO en comparación con los componentes individuales.

Trabodenoson

Es un agonista altamente selectivo del receptor A1 de la adenosina. Este grupo de fármacos estimula la producción de la metaloproteasa-2 de la matriz celular (MMP-2), lo que resulta en la digestión del colágeno de tipo IV en la malla trabecular. La remoción de proteína a través del flujo en esta localización reduce la resistencia de éste y, por ende, la PIO. Este efecto ha sido manifestado en estudios preclínicos en monos cinomólogos y conejos, en los que la reducción alcanzó el 25%. En un estudio de fase II de escalado de dosis en 144 pacientes con GPAA o hipertensión intraocular la reducción alcanzó los 4.1 mm Hg, en comparación con 1.6 en el grupo placebo. La acción terapéutica fue prolongada, ya que persistió a las 24 horas de la última dosificación y fue mayor a los 28 que a los 14 días. En aproximadamente el 18% de los pacientes que recibieron el tratamiento activo hubo hiperemia, mayoritariamente leve, sin que se observara ningún otro efecto adverso clínicamente significativo. Aunque trabodenoson en monoterapia fracasó en el ulterior ensayo de fase III, Inotek, promotora del fármaco, ha llevado a cabo un nuevo estudio de fase II en combinación con latanoprost a dosis fija. Este estudio ha sido ya completado y se espera que sus resultados estén disponibles en breve.

Latanoprosteno bunod

Latanoprosteno bunod (LNP-BND) en un representante de una clase de agonistas del receptor de los prostanoides que actúa como donante de óxido nítrico. Tras su aplicación tópica es metabolizado a latanoprost ácido y butanediol mononitrato. La reducción de la PIO tiene lugar mediante un aumento del flujo del humor acuoso a dos niveles: en la vía uveoescleral, por acción del ácido sobre la matriz extracelular del cuerpo ciliar, y en la vía trabecular, por acción del mononitrato, que induce la relajación de la malla. Los estudios preclínicos con LNP-BND mostraron una significativa reducción de la PIO, incluso en animales que no respondieron a latanoprost en monoterapia, lo que demuestra la contribución del mononitrato a la acción terapéutica. Ésta fue confirmada en un ensayo de fase II en 413 pacientes con GPAA o hipertensión ocular, en el que LNP-BND fue más eficaz que latanoprost a los 28 días de tratamiento. Resultados similares fueron obtenidos en un ensayo de fase III en 420 pacientes, en el que LNP-BND una vez al día redujo la PIO en mayor medida que el timolol 2 veces al día en las 9 evaluaciones efectuadas a lo largo de 3 meses. Además, más pacientes lograron reducir su PIO un 25% o más en el grupo con LNP-BND. La tasa de efectos adversos fue similar en ambos grupos, si bien en el tratado con LNP-BND hubo más pacientes que experimentaron hiperemia ocular moderada o severa.