El Instituto Nacional de la Salud (INSALUD) define biomarcador como "una característica que es objetivamente medida y evaluada como un indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuesta farmacológica a una intervención terapéutica". Los biomarcadores, por tanto, pueden ser células, citoquinas o cualquier molécula, como el óxido nítrico exhalado, que revelan la situación biológica de una enfermedad y abren la puerta a la aplicación de la medicina personalizada en el asma grave, ya que permiten tomar las mejores decisiones terapéuticas para cada paciente, como la elección del tratamiento biológico óptimo en cada caso. Sin embargo, los neumólogos necesitan un mejor conocimiento de su aplicabilidad y validación y en ocasiones más medios para poder aplicarlos en la clínica, como en el caso del estudio del esputo inducido, según se ha puesto de manifiesto en el Curso de Formación Continuada en Neumología dirigido a residentes y neumólogos, en el marco del 51º Congreso de SEPAR (Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica), que se celebrado recientemente.

Asma grave y marcadores biológicos

El asma grave se define como aquella que requiere de tratamiento con dosis altas de corticoides inhalados (CI) y un segundo fármaco (y/o corticoides sistémicos) para prevenir su falta de control o como asma que no puede ser controlada a pesar de este tratamiento. "Sin embargo, cada vez está más reconocido que el asma grave no es una única enfermedad, como demuestra la gran variedad de presentaciones clínicas, características fisiopatológicas y resultados terapéuticos", explica el Dr. José Gregorio Soto, neumólogo, director de la UGC de Neumología y Asma de Jerez de la Frontera (Cádiz), miembro de SEPAR y uno de los coordinadores del citado curso precongreso.

En los últimos años han proliferado los "marcadores biológicos o biomarcadores, que están adquiriendo un desarrollo progresivo, tanto en número como en fiabilidad, por la aplicación clínica de las técnicas moleculares en la investigación del asma. Estos biomarcadores pueden ser de gran utilidad para establecer el diagnóstico, el pronóstico o para valorar la respuesta diferencial al tratamiento asmático y están sentando las bases de la medicina personalizada, que permite adaptar el tratamiento a cada paciente con asma en particular, lo que condiciona la toma de decisiones clínicas", expone el Dr. Soto.

Obtención de los biomarcadores

Los biomarcadores actuales se obtienen de elementos implicados en la inflamación crónica característica del asma (células o moléculas), y representan la situación en la que se encuentra la biología de esta enfermedad. La presencia de éstos indica el grado de inflamación que hay en los bronquios de la persona asmática. Estos biomarcadores se pueden obtener en sangre, en la orina o en el esputo, aunque lo idóneo es que procedan de la vía aérea, pues, para conocer la situación biológica de la enfermedad, resulta más fiable que el biomarcador se halle en la misma vía aérea afectada.

La mayoría de los biomarcadores que existen en el asma reflejan la inflamación que se desarrolla en la vía aérea de estos pacientes, pero la inflamación no es el único componente patológico de la enfermedad. La remodelación de la vía aérea desempeña un papel importante en la patogenia del asma y, así, los biomarcadores diseñados para indicar cambios estructurales, tales como el daño epitelial, la hiperplasia de la mucosa, la proliferación de los miofibroblastos o el crecimiento del músculo liso que existe en el asma, también podrían resultar útiles para definir un fenotipo específico de la enfermedad.

Sin embargo, "en ocasiones, estos biomarcadores no están accesibles y hay que utilizar técnicas invasivas como broncoscopia o el esputo inducido que precisa un procedimiento no exento de dificultad técnica, por lo que, en estos casos, a veces el neumólogo debe conformarse con los biomarcadores que se obtienen a partir de un análisis de sangre, aunque no sean perfectos", comenta el Dr. Luis Pérez Llano, neumólogo, jefe de Neumología del Hospital Universitario Lucus Augusti de Lugo, y miembro de SEPAR, y profesor de este curso.

Tipos de inflamación en el asma

Gracias a estos biomarcadores se pueden identificar los distintos subgrupos de pacientes con asma grave que requieren de diferentes tratamientos biológicos. Al respecto, el Dr. Soto afirma que "con la llegada de nuevos tratamientos biológicos va a ser cada vez más necesario identificar los subgrupos de pacientes que pueden beneficiarse clínicamente de cada uno de estos tratamientos y, para ello, es de gran utilidad disponer de biomarcadores diagnósticos y de respuesta al tratamiento".

Entre estos subgrupos figuran los pacientes con T2 alta, asociada con atopia y/o inflamación eosinofilica de las vías aéreas (o mayor presencia de unas células llamadas eosinófilos) y los pacientes con la T-2 baja.

La inflamación clásica del asma es una respuesta inmunitaria mediada por un tipo de anticuerpo, la inmunoglobulina específica (IgE), en la que intervienen células como los mastocitos y eosinófilos. Uno de los tipos de reacción inflamatoria que se observan en el asma es la "T2 alta", llamada así porque implica a los linfocitos Th2, que son las células que orquestan la inflamación, la dirigen y son responsable de que haya una alta expresión de otras células (como los eosinófilos) y de los mediadores que liberan. En cambio, cuando no es así, y hay otras células y mediadores implicados en la reacción asmática, estos subgrupos se denominan de T2 baja.

"Aunque disponemos de diversos biomarcadores consolidados para el asma grave con T2 alta, existe una clara necesidad de biomarcadores de la enfermedad grave con T2 baja. En la práctica clínica actual, el enfoque más lógico para identificar el asma con T2 baja es tener en cuenta la ausencia de marcadores del asma atópica y/o eosinofílica. Un paso necesario para poder identificar futuros biomarcadores es conocer los mecanismos patogénicos subyacentes del endotipo T2 baja", destaca el Dr. Soto.

Cabe señalar que "la inflamación T2 baja supone una menor respuesta al tratamiento y genera más resistencia. Los casos de T2 alta se suelen controlar bien con el tratamiento con corticoides inhalados, porque las células y mediadores de la inflamación T2 alta son sensibles a los corticoides. Aun así hay un porcentaje de pacientes con T2 alta que presentan resistencia a estos fármacos y necesitan ser tratados con anticuerpos monoclonales complejos", precisa el Dr. Pérez Llano.

Doble mensaje

De cara a la población general, "la proliferación de los biomarcadores en los últimos años nos ha acercado más al conocimiento de la biología del asma y a personalizar mejor los tratamientos para que sean los mejores en cada caso para así lograr un buen efecto en el control del asma", según el balance que hace el Dr. Pérez Llano.

Y, respecto a la comunidad neumológica, "los neumólogos deben esforzarse en incluir estos nuevos marcadores biológicos en la práctica clínica, para que ésta sea más precisa y poder conocer qué ocurre en la vía aérea". Sin embargo, hoy "no tienen suficientes medios para hacerlo, se salen del ámbito clínico habitual, y suponen obtener una muestra de esputo o biopsia bronquial para, mediante microscopía, realizar un recuento de las células. Pero los neumólogos tienen que aprender esta técnica, que no está desarrollada en muchos Centros. Actualmente, los profesionales que podrían encargarse de estos análisis, tales como los hematólogos o patólogos, se encuentran sobrecargados", informa el Dr. Pérez Llano.