Una proteína ya descrita en el VHIO hace 10 años (la p95HER2) se ha convertido en la diana de una nueva terapia que permite guiar al propio sistema inmune de las pacientes para encontrar y eliminar células tumorales. El fármaco p95HER2-TCB forma un puente entre las células del sistema inmune de la paciente y sus células tumorales, lo que permite una respuesta muy dirigida y controlada contra ciertos tumores de mama HER2+. Esta misma diana podrá ser utilizada para desarrollar otros tipos de tratamientos antitumorales sin efectos secundarios.

La inmunoterapia es hoy en día una de las estrategias más novedosas para combatir el cáncer, pero conseguir que el sistema inmune ataque solamente a las células tumorales era uno de sus retos. Ahora, un trabajo liderado por el Dr. Joaquín Arribas, director del Programa de Investigación Preclínica del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), profesor ICREA y director científico de CIBERONC, lo ha logrado. El estudio, cuya primera autora es Irene Rius, ha demostrado la eficacia del fármaco p95HER2-TCB. Este se encarga de, literalmente, guiar a las células del sistema inmune llamadas linfocitos hasta la célula tumoral. Lo hace a través de la proteína p95HER2, presente exclusivamente en células tumorales. Así se puede combatir un tipo de cáncer de mama HER2+ en pacientes que no responden a otros tratamientos y hacerlo con inmunoterapia y de manera dirigida únicamente a las células tumorales.

En el trabajo, que se acaba de publicar en la revista Science Translational Medicine, han participado investigadores del CIBERONC, pero especialmente gran cantidad de grupos de investigación del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO), tanto de su Programa Preclínico como del Translacional y del Programa Clínico, siendo así un ejemplo de la investigación translacional y multidisciplinar que se lleva a cabo en la institución. Además, también han participado el Servicio de Oncología y el de Patología del Hospital Universitario Vall d´Hebron, como ejemplo de las sinergias derivadas de la investigación en un campus de excelencia y evidenciando de nuevo un esfuerzo colaborativo de investigadores del Vall d´Hebron Barcelona Hospital Campus.

Recientemente se ha empezado a desarrollar un nuevo tipo de fármaco llamado TCB (anticuerpos biespecíficos de células T). Estos anticuerpos pueden ser muy selectivos e ir directos a unirse a una proteína concreta, en este caso a la p95HER2, presente exclusivamente en células tumorales y no en tejidos sanos. Además, son biespecíficos porque tienen una estructura bipartita, lo que significa que tienen dos sitios de unión –como dos brazos–, por lo que pueden a la vez unirse a las células del sistema inmune y a la célula tumoral, llevando literalmente de la mano a los linfocitos hasta la célula tumoral y no a otra, lo que media la destrucción de esta última.

Este nuevo fármaco funciona como un imán que hace que el sistema inmune de la propia paciente sea atraído por las células tumorales, se dirija directamente a ellas y las ataque, sin que esta respuesta afecte al resto de células sanas. "Se crea de esta forma una especie de puente muy específico entre el linfocito de la paciente y su célula tumoral que nos permite una respuesta muy dirigida y controlada para tumores de mama HER2+. Hemos conseguido llevar un tratamiento de inmunoterapia «a domicilio». Al sistema inmune le faltaba la dirección exacta del tumor, y ahora sabe que debe llevar el linfocito hasta las células que expresan la proteína p95HER2", explica el Dr. Joaquín Arribas.

Terapias doblemente dirigidas y con utilidad para cáncer de mama HER2+ avanzado

Las terapias inmunológicas están demostrando ser cada vez más eficaces en el tratamiento de tumores metastásicos. Por lo general, los cánceres avanzados y metastásicos desarrollan resistencia a diferentes líneas de terapias, lo que lleva al tumor a no responder a los tratamientos existentes y a propagarse, de manera que las pacientes se quedan sin opciones terapéuticas. El sistema inmune es particularmente adecuado para luchar contra la enfermedad diseminada, siempre que esté adecuadamente equipado para reconocer las células malignas. "El problema del tratamiento con inmunoterapia es que los linfocitos, además de dirigirse a las células tumorales, también atacan a tejidos sanos. El valor de nuestro hallazgo con el anticuerpo biespecífico p95HER2-TCB es que evitamos este efecto secundario; hemos conseguido que los linfocitos vayan directos a las células tumorales en las que p95HER2 está presente", explica Irene Rius, primera firmante del estudio e investigadora del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, que dirige el Dr. Joaquín Arribas.

Lo cierto es que las pacientes con tumores de mama HER2+ que se pueden beneficiar de este tipo de terapia son aproximadamente un 10%. Tan solo aquellos que expresan la proteína p95HER2 se pueden beneficiar de este fármaco, y esto supone un 40% de los tumores HER2+, que a su vez suponen entre el 20 y el 25 % de todos los cánceres de mama. "Aunque aparentemente y de inicio no haya muchas pacientes que se puedan beneficiar, lo cierto es que aquellas que lo hagan podrían obtener un enorme beneficio, y esta es, precisamente, la filosofía de las terapias más personalizadas, ir a ofrecer terapias muy específicas a colectivos de pacientes que no se benefician de otros tratamientos. Y es que, aunque el 70% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ se están curando, hay un 30% que no lo hacen y que ahora podrán tener una opción", nos cuenta el Dr. Arribas, sobre todo si tenemos en cuenta que tiene especial utilidad para pacientes que han desarrollado una metástasis y que hasta la fecha no contaban con opciones terapéuticas efectivas.

Final de la etapa preclínica

Sin embargo, antes de llegar a este resultado final ha sido necesario un camino de diez años. Todo se inició con el descubrimiento de la proteína p95HER2, que en un principio se utilizó como marcador para identificar un subtipo de pacientes con cáncer de mama HER2 que no respondían a los tratamientos convencionales. "Se trata de una proteína que se encuentra en la superficie de las células tumorales, y que no la encontramos en ningún tipo de célula sana. Esto nos abrió la puerta para empezar a desarrollar un tratamiento que la usará como diana específica", continua el Dr. Arribas.

Una vez identificada esta diana, se ha desarrollado un nuevo fármaco que en esencia funciona como un imán. Para ello han sido necesarios ratones humanizados, un modelo animal experimental que va un paso más lejos que los ratones avatar, ya que además del tumor de una paciente se les tiene que trasplantar el sistema inmune de la misma paciente.

"La generosidad de las pacientes siempre es una constante en todos los estudios, y su papel es crucial. Aquí ha tenido un doble valor, porque no solamente nos han facilitado muestras de sus tumores, sino también han donado su sangre para poder desarrollar estos experimentos. Si no hubiéramos humanizado los ratones con sangre de la propia paciente, no podríamos haber llevado a cabo este proyecto", comenta el Dr. Arribas.

Ahora que ha terminado la fase preclínica, será necesario llevar a cabo un proceso para adaptar el fármaco y que éste pueda ser empleado en humanos, aunque según el Dr. Arribas esto no debería demorarse en exceso. "Una vez que sea biodisponible y se pueda administrar habría que empezar su producción e iniciar ensayos clínicos con pacientes. Además, el mismo mecanismo podría usarse, por ejemplo, para hacer esta entrega «a domicilio» de quimioterapias existentes que no se usan por su elevada toxicidad, pero que con este mecanismo irían dirigidas solo a la célula tumoral. Se trata de un nuevo camino a recorrer, pero que promete grandes resultados", concluye el Dr. Arribas.

El trabajo ha sido financiado a través de subvenciones recibidas de la Breast Cancer Research Foundation (BCRF) y de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) con el apoyo de Ausonia, la Agència de Gestió d´Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR), el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), la Fundación Fero, el Instituto de Salud Carlos III y el Programa Integral de Inmunoterapia del Cáncer (CAIMI) con el apoyo de la Fundación BBVA.