El Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM) de Barcelona lleva desarrollando desde los últimos años una investigación competitiva en diversos ámbitos sanitarios. Cuenta con grupos de investigación de varios ámbitos clínicos y básicos. Dentro de los grupos clínicos, el de Terapia Molecular del Cáncer, dirigido por el Dr. Joan Albanell, está integrado en la red de centros de investigación biomédica (CIBER). Es un grupo con cinco investigadores principales, y la línea que dirige el Dr. Albanell está centrada en el cáncer de mama Her2+, que constituye un 20% de los cánceres de este órgano y que, hasta la llegada de los anticuerpos monoclonales como trastuzumab y pertuzumab se asociaba al peor pronóstico. "A pesar de estos avances, las resistencias primarias y las que surgen tras el tratamiento siguen siendo un desafío en el manejo de la enfermedad", afirma Albanell.

Predecir la respuesta a la inmunoterapia

"El 60% de las pacientes que reciben la terapia neoadyuvante; esto es, antes de la cirugía, con anticuerpos monoclonales (AcMo) anti- HER2 alcanzan remisión patológica completa (RPC), lo que se asocia a un excelente pronóstico", indica el investigador. "En colaboración con el grupo del Dr. Miguel López-Botet y de la Dra. Aura Muntasell, inmunólogos del IMIM, estamos estudiando el papel de las células natural killer (NK) en la predicción de esta respuesta", indica Albanell, enfatizando que es necesario poder predecir en qué pacientes la terapia estándar con trastuzumab y pertuzumab tendrá menos éxito, para así poder replantear la estrategia de tratamiento. El investigador pone de relieve la importancia de las NK indicando que "el efecto antitumoral de los AcMo es dual, bloqueando por un lado Her2 y, por otro, estimulando una respuesta inmunitaria innata frente al tumor, orquestada por estas células". Esta respuesta también puede tener un componente adaptativo que dé lugar a memoria inmunitaria a largo plazo. Uno de los aspectos cubiertos en la colaboración entre los grupos del Dr. Albanell y de Inmunología del IMIM es el papel del infiltrado NK en el tumor y el de la expresión de las moléculas de histocompatibilidad (HLA). "Hemos observado que la mayor presencia de células NK en el tumor predice una elevada probabilidad de RPC, con una fiabilidad superior a la de cualquier otro marcador conocido, incluso la de los linfocitos infiltrantes en el tumor". En colaboración con grupos de bioinformática han observado que un mayor número de células NK se correlaciona con un infiltrado linfoide más activo y con una menor presencia de células inmunosupresoras, tales como los linfocitos T reguladores y ciertos tipos de macrófagos. "La capacidad predictiva de remisión completa patológica aumenta con la combinación formada por las células NK y las moléculas HLA", un hallazgo muy significativo y que pone de manifiesto la importancia del sistema inmunitario en la respuesta. El Dr. Albanell puntualiza que "en estos estudios también han participado la Fundación Jiménez Díaz y el Hospital Clínico de Valencia" y que "esta investigación va a ser también trasladada al cáncer de colon, ya que éste también es tratado con AcMos".

El grupo del Dr. Albanell también está activo en la predicción de beneficio en la terapia con pertuzumab en el cáncer de mama Her2+. "El heterodímero formado por Her2 y Her3 en la superficie de la célula tumoral genera una potente señal de activación", afirma el científico. "Aunque pertuzumab se une a la región de Her2 que posibilita esta interacción, algunas pacientes desarrollan resistencia a este anticuerpo", prosigue Albanell. Su laboratorio ha establecido la hipótesis de que la expresión de neuregulina, un ligando natural de Her3 que induce la heterodimerización, podría contribuir a la generación de esta resistencia. Los hallazgos realizados indican que, "aunque la neuregulina se expresa principalmente en los fibroblastos, su expresión aumenta en el tumor cuando éste se hace resistente". Esta observación está impulsando el desarrollo de un proyecto dirigido a evaluar el significado clínico de la neuregulina en la predicción de resistencia al tratamiento de combinación con trastuzumab y pertuzumab.

Vencer la resistencia a los nuevos tratamientos

Los anticuerpos conjugados con fármacos representan una nueva modalidad de tratamiento en el cáncer de mama Her2+. Sus ventajas son, por un lado, vehiculizar la quimioterapia de manera específica a las células que sobreexpresan Her2 y, por otro, reducir los efectos adversos. "Este último beneficio es posible gracias a que el complejo formado por el conjugado y Her2 es internalizado sólo en la célula tumoral HER2 positiva, de manera que el fármaco quimioterapéutico es liberado selectivamente en el compartimento intracelular", elabora Albanell. En el cáncer de mama metastásico Her2+ el tratamiento de segunda línea está basado en trastuzumab emtansina (T-DM1), conjugado en el que el anticuerpo trastuzumab se encuentra vinculado a un agente quimioterápico muy potente que inhibe la función de los microtúbulos. Este potente quimioterápico, unido con trastuzumab "presenta una tolerancia excelente y superior a la de cualquier tratamiento previo en esta indicación terapéutica". Debido a que siguen existiendo resistencias tanto primarias como secundarias a este nuevo tratamiento, el laboratorio del Dr. Albanell ha generado líneas celulares de cáncer de mama Her2+ resistentes a T-DM1, describiendo en ellas un mecanismo de resistencia relacionado con la ausencia de inducción de la ciclina B1. Tras validar el hallazgo en muestras de pacientes, el grupo de Albanell ha iniciado con el Grupo Español del Cáncer de Mama (GECAM) un estudio clínico prospectivo con el objetivo de determinar si la inducción de ciclina B1 a los pocos días del inicio del tratamiento con T-DM1 predice la resistencia. "En este estudio también se aplicará el uso de biopsia líquida, una técnica en cuyo desarrollo el IMIM ha sido pionero" asevera Albanell. El investigador también indica que este tipo de estudios pueden ser de gran utilidad para racionalizar y optimizar el uso de los fármacos.

Nuevas terapias

El cáncer de mama ER-, PR-, Her2- (triple negativo) representa un 15% de los tumores de este órgano. La ausencia de dianas moleculares ha llevado al desarrollo de terapias basadas en otros antígenos que se expresen en estas células. El grupo del Dr. Albanell está colaborando con el del Dr. Antoni Celià-Terrassa, investigador Miguel Servet recientemente incorporado al IMIM, para impulsar la investigación asociada a ensayos clínicos con anticuerpos conjugados dirigidos a LIV1A. "Queremos estudiar el papel de LIV1A en la transición epitelio-mesenquimal, la eficacia de estos conjugados y en qué medida pueden éstos modular dicha transición". Albanell enfatiza que el Dr. Celià-Terrassa es el primer investigador de Cataluña en haber recibido financiación de un Clinical and Laboratory Integrated Project Grant estadounidense. Según datos obtenidos por Celià-Terrassa, las células madre tumorales del cáncer de mama triple negativo son relativamente invisibles al sistema inmunitario. Es por ello que las investigaciones van orientadas a examinar la posibilidad de reversión de esta propiedad mediante inmunoterapia clásica con interferón. La Dra. Laura Comerma, recientemente incorporada al servicio de Patología y al IMIM, estudiará la expresión de LIV1A en cáncer de mama triple negativo. "Estas iniciativas están dirigidas a entender el cáncer de mama triple negativo y poder así mejorar la eficacia de los tratamientos actuales y desarrollar la inmunoterapia", sentencia Albanell.

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