El mesotelioma pleural maligno (MPM) es un tumor que se presenta en tres subtipos histológicos, de los cuales el epitelioide es el más prevalente. Frecuentemente aparece en la quinta o sexta década de la vida, más en hombres que en mujeres, como consecuencia de la exposición al asbestos anfíbolo. Considerando que el tiempo hasta el desarrollo del tumor puede ser de hasta 50 años, no es sorprendente que su incidencia en los países industrializados haya crecido en los últimos 10 años. Comúnmente la elección de los tratamientos se basa en factores relacionados con el paciente o la enfermedad, siendo la cirugía y la quimio- o radioterapia los más utilizados. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho manifiesta la preferencia por el tratamiento multimodal, tanto en el ámbito terapéutico como en el paliativo.

Tratamientos multimodales

Diversos ensayos clínicos han estudiado la viabilidad y desenlaces clínicos de la terapia trimodal. Uno de ellos ha evaluado prospectivamente el efecto de la quimioterapia de inducción con tres o cuatro ciclos de carboplatino/gemcitabina, neumonectomía extrapleural (NEP) y radioterapia (RT) postoperativa en 21 pacientes. La mediana de supervivencia global (MSG) de 25,5 meses demostró la viabilidad de este enfoque. En un ulterior ensayo de fase II, 42 pacientes fueron tratados trimodalmente con cisplatino/pemetrexed, NEP y RT postoperativa hemitorácica, obteniéndose una MSG de 19,9 meses en el conjunto de los pacientes y de 39,4 en un subgrupo de 17 pacientes. No obstante, la tasa de relapso entre los grupos con o sin RT fue similar. En este ensayo se consideró que, aunque la terapia trimodal es viable, su relación riesgo/beneficio es desfavorable.

Otro estudio similar al primero confirmó la viabilidad de este enfoque en pacientes cuya enfermedad se encuentra en un estadio temprano y que están siendo tratados en centros con elevado nivel de experiencia en el MPM en el contexto de ensayos clínicos prospectivos. Hasta el momento únicamente han sido llevados a cabo dos ensayos aleatorizados en el ámbito de la terapia trimodal. El primero de ellos comparó la combinación de NEP y RT postoperativa hemitorácica con la terapia estándar no radical seguida de quimioterapia basada en platino. La MSG en el grupo tratado con NEP fue cinco meses inferior, dándose en este grupo mayor morbilidad y más efectos adversos serios. Este resultado indica que el enfoque radical ofrecido por la NEP no ofrece beneficio en comparación con el no radical.

El segundo ensayo evaluó el efecto de la RT hemitorácica después de la quimioterapia neo-adyuvante y NEP. El tratamiento con RT no tuvo ningún efecto sobre la MSG, que fue de 20 meses en ambos grupos. Los pacientes sin RT reportaron mejoras en los síntomas físicos y psicológicos y menos limitaciones en su actividad, mientras que los tratados con RT mantuvieron estables esos parámetros, excepto el relativo a la actividad, que empeoró a las cuatro semanas de la aleatorización para luego estabilizarse y alcanzar el estado basal. De este ensayo puede concluirse que el uso rutinario de la RT hemitorácica después del a quimioterapia neodayuvante y la NEP no ofrece beneficio. La terapia multimodal sigue siendo investigada en estudios todavía en curso, como el MARS 2, un ensayo aleatorizado que evaluará la eficacia de la quimioterapia, sola o en combinación con la pleurectomía/decorticación (P/D).

Otro estudio aleatorizado de fase I actualmente en marcha comparará la cirugía inmediata con P/D seguida de tres ciclos de cisplatino/pemetrexed con el mismo régimen quimioterapéutico y la posposición de la P/D. Ambos estudios se distinguen de los anteriores por incorporar la cirugía en el enfoque multimodal y utilizar P/D en lugar de NEP.

Inmunoterapia

Diversos estudios han demostrado que la presencia de células inflamatorias en el estroma tumoral, así como la proporción de células inmunitarias con actividad supresora, son un factor pronóstico en el MPM. Por otro lado, hasta el 40% de los MPMs expresan PD-L1, una molécula inhibidora de un check-point inmunológico, existiendo una correlación directa entre los niveles elevados de expresión y una peor prognosis. Por tanto, el objetivo de la inmunoterapia es promover un desplazamiento de la acción inmunitaria en favor de la acción antitumoral. El estudio JAVELIN, actualmente en marcha, evalúa la eficacia y seguridad del anti- PD-L1 avelumab en tumores sólidos metastásicos o avanzados, incluyendo 53 pacientes con MPM. Los datos actualmente disponibles de este ensayo arrojan una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 56%, con una supervivencia libre de progresión de 17 semanas de mediana. Tremelimumab, un agente dirigido a la molécula inhibidora CTLA-4, ha mostrado una TCE del 52% en un ensayo de fase II en 29 pacientes con MPM, con una duración de la respuesta de casi 11 meses de mediana.

A pesar de estos prometedores resultados, la inmunoterapia con inhibidores de los check-points inmunológicos presenta varias limitaciones, principalmente efectos adversos relacionados con la estimulación del sistema inmunitario, tales como fatiga, colitis y hepatitis, para los cuales siguen faltando biomarcadores de predicción de riesgo.

La inmunoterapia del MPM con inmunotoxinas (ITXs) ofrece la posibilidad de salvar esta limitación, ya que se basa en un fragmento de anticuerpo conjugado con una toxina que actúa solamente cuando el primero se une a su diana. La ITX SS1P va dirigida a la mesotelina, una proteína expresada en la superficie de múltiples tumores sólidos, incluido el mesotelioma. Los estudios iniciales de su desarrollo clínico ya habían demostrado que puede ser administrada de manera segura en monoterapia, con un efecto anti-tumoral modesto. Sin embargo, en combinación con pemetrexed y cisplatino el efecto terapéutico mostró ser mucho mayor. En una cohorte de 13 pacientes con MPM hubo respuesta, al menos parcial, en el 77%. Esta combinación está siendo actualmente estudiada en un ensayo de fase I. LMB-100 es otra ITX dirigida a la mesotelina actualmente en un ensayo de fase I que todavía se encuentra en periodo de reclutamiento. Los estudios animales con LMB-100 indican que el potencial de generar anticuerpos contra la exotoxina activa aumenta con la co-administración de anticuerpos anti-CTLA4 y anti-OX-40, pero no con la de anti-PD-1 o anti-PD-L1, una observación que deberá ser tenida en cuenta a la hora de diseñar las posibles terapias de combinación.

Terapia viral oncolítica

En el tratamiento de los tumores sólidos, incluido el MPM, los virus oncolíticos ofrecen la posibilidad de dirigir el ciclo replicativo viral a las células tumorales, con lo que la infección de éstas resulta en su lisis. ONCOS-102 es un adenovirus oncolítico atenuado que expresa GM-CSF, una citoquina con actividad anti-tumoral pero que administrada sistémicamente produce toxicidad intolerable. Un estudio de fase I ha demostrado la seguridad de ONCOS-102, así como su capacidad de inducir un aumento en los niveles de citoquinas proinflamatorias y de linfocitos T infiltradores del tu- mor. De los efectos observados en este estudio se desprende que ONCOS-102 podría ser usado como cebador en el contexto de otras terapias, lo que ha conducido al inicio de un segundo ensayo de fase Ib/II en el que este agente será combinado con cisplatino o pemetrexed. Un ensayo adicional evaluará el potencial de ONCOS-102 en combinación con el inhibidor de los check-points inmunológicos durvalumab en pacientes con diversos tipos de tumores peritoneales, incluido el mesotelioma.

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