Un trabajo liderado por científicas del Instituto de Química Avanzada de Catalunya del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha desarrollado un innovador método para diagnosticar enfermedades asociadas a mutaciones de la enzima ceramidasa ácida, como la enfermedad de Farber, una patología hereditaria rara para la cual no existe tratamiento efectivo.

El trabajo, publicado en la revista Journal of the American Chemical Society, está dirigido por Gemma Fabrias y Gemma Triola, investigadoras del CSIC en el Instituto de Química Avanzada de Catalunya (IQAC-CSIC).

La enfermedad de Farber está causada por la deficiencia de ceramidasa ácida. Aunque hay una gran variabilidad en los síntomas, estos suelen ser dolor, inflamación y rigidez en las articulaciones de manos y pies, nódulos subcutáneos, defectos cardiacos, pulmonares y deterioro neurológico progresivo.

Reconoce la enzima activa en células vivas

El nuevo método se basa en un inhibidor enzimático, una molécula denominada BODIPY-SOCLAC, que ha sido sintetizada por los científicos. Por su estructura, esta molécula reacciona de forma irreversible y selectiva con la enzima sólo cuando ésta última se encuentra en su forma activa.

Al estar ligada a un marcador fluorescente, la molécula permite visualizar y medir los niveles de ceramidasa ácida, tanto en los casos en los que hay un exceso de ceramidasa ácida activa como en los que hay deficiencia de ella. Un aspecto destacable es que puede detectar niveles basales, por lo que no es necesario el paso previo para sobreexpresarla, y además permite su uso directamente en células vivas.

"De cara al diagnóstico, la principal ventaja es que permite la visualización de la proteína sólo cuando su estructura y funcionamiento son correctos, que es cuando se encuentra en el lisosoma (un orgánulo de la célula)", explica Gemma Triola, del IQAC, y co-directora del trabajo,

"Cuando la ceramidasa ácida está mal plegada, se degrada antes de llegar al lisosoma", aclara esta experta. Eso es lo que sucede en el caso de la enfermedad de Farber, enfermedad para la cual se han detectado hasta 20 mutaciones en la ceramidasa ácida.

En estos casos, una estrategia farmacológica son las chaperonas, moléculas de pequeño peso molecular diseñadas para acoplarse a las enzimas y corregir el plegamiento, facilitando su transporte correcto dentro de la célula. En este sentido, el nuevo método permitiría visualizar si, tras aplicar las chaperonas, la ceramidasa ácida llega correctamente al lisosoma.

"Otra enfermedad rara para la cual este método tiene interés diagnóstico es la atrofia muscular espinal con epilepsia mioclónica progresiva, una alteración neurológica que cursa con atrofia muscular de la columna vertebral y pérdida de neuronas motoras en la medula espinal y en el tronco cerebral", explica Gemma Fabrias. "El uso de chaperonas farmacológicas es también una opción terapéutica para esta enfermedad que actualmente no tiene curación", añade la investigadora.

La molécula BODIPY-SOCLAC es el primer método por imagen que permitiría visualizar y confirmar la efectividad de las chaperonas como estrategia terapéutica para ambas enfermedades hereditarias.

Además de los equipos del IQAC-CSIC, el trabajo ha contado con la participación de investigadores del grupo CIBER-EHD, del INSERM (Francia), de la Escuela de Medicina Icahn Mount Sinai (EEUU), del Institut Fédératif de Biologie (Francia), y de la Universidad de Barcelona.