Entender cómo funcionan los tumores metastásicos avanzados de cáncer mama supone un primer paso importante a la hora de entender los procesos de los genes y del sistema inmune para desarrollar nuevas terapias personalizadas para la enfermedad. Y en este sentido resulta de gran trascendencia el trabajo que acaba de publicarse en la revista Cell Reports y cuya primera autora es la Dra. Leticia de Mattos-Arruda, investigadora principal junior del Grupo de Genética Aplicada de Cáncer Metastásico del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO).

Se realizó un extenso perfil multiplataforma de cada una de estas muestras para aclarar en parte las relaciones entre la genómica y transcriptómica de los tumores y la respuesta del sistema inmune que se genera frente a las metástasis. Para ello, este estudio contó con la autorización de las familias de diez pacientes fallecidas con cáncer de mama metastásico, a quienes se realizaron exhaustivas autopsias, en las que se identificaron un total de 241 metástasis y tumores primarios, y se analizaron fragmentos de ADN tumoral en los líquidos que bañan los órganos mediante biopsia liquida.

"Hemos caracterizado paisajes genómicos de múltiples metástasis de cada paciente a través de varias plataformas de secuenciación. Esto posibilitó entender la heterogeneidad entre las distintas metástasis y tumores primarios. Los resultados de nuestro estudio apuntan que en la mayoría de las pacientes, las metástasis ocurren en un pequeño número de eventos de propagación, que parten de un ancestro genómico común y, por lo tanto, sus mutaciones se agrupan como por familias. En algunos casos, parece señalar el camino a mecanismos de resistencia tumoral específicos del subgrupo, y ello tiene importantes implicaciones para el tratamiento clínico de las resistencias", añadió la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Así también, el estudio ha secuenciado los receptores inmunológicos de estas metástasis y, gracias a esta secuenciación y análisis computacional, se ha podido inferir cómo el sistema inmune reconoce estos neoantígenos como cuerpos extraños, además de demostrar que estos neoantígenos eran compartidos por varias de las metástasis de la misma paciente. El estudio también ha descrito cómo los tumores de mama estudiados pierden la capacidad de presentar estos neoantígenos y adquieren la capacidad de "escapar" del sistema inmunitario y se vuelven refractarias a los tratamientos. Según la Dra. De Mattos: "Hemos descrito que las respuestas inmunes de las células T parecen evolucionar conjuntamente con los genomas del cáncer metastásico, todo ello es crítico para los tratamientos inmunoterapéuticos".

"En este trabajo se ha manejado una cantidad gigantesca tanto de datos como de análisis. Podemos verlo como una enciclopedia para obtener información sobre las metástasis en el cáncer de mama, y estoy convencida de que supondrá un hito importante en la definición del panorama de esta enfermedad", explicó la Dra. Leticia de Mattos-Arruda. Según el Dr. Carlos Caldas, firmante sénior de este estudio, Senior Group Leader del CRUK Cancer Research UK Cambridge Institute y director del Programa de Cáncer de Mama del Cambridge Cancer Centre. "Este estudio tiene una importancia mayúscula, dada la gran cantidad de datos y observaciones inéditas en cáncer de mama metastásico y que pueden suponer un gran avance en el conocimiento y la respuesta a tratamientos de esta enfermedad tan heterogénea y compleja".

Con el trabajo que ahora se publica se ha hecho un gran esfuerzo para predecir computacionalmente, en cada metástasis de cada una de las pacientes, el repertorio de los neoantígenos o proteínas anómalas específicas de las células tumorales, que son, a su vez, reconocidas por el sistema inmune (de la misma manera que los virus son reconocidos y eliminados por los linfocitos de defensa). Se ha podido ver que la mayoría de estos neoantígenos que se producen son compartidos por varias metástasis en cada paciente, y al repetirse también hace que la respuesta inmune de estas metástasis siga un mismo patrón

Además, otra novedad del estudio es que se secuenció el receptor de los linfocitos T (un tipo de células de defensa) en cada metástasis. "Los patrones genómicos de las metástasis y de los receptores de células T se parecen mucho. Esta correlación entre las metástasis y la parte inmunológica no es ninguna casualidad, y están correlacionadas. Los hallazgos pueden tener implicaciones importantes para vacunación personalizada basada en neoantígenos y en células T, que ya están en desarrollo clínico", expone la Dra. Leticia De Mattos-Arruda.

Otro aspecto de gran relevancia en el trabajo es que se ha podido identificar cómo las células de los tumores de mama estudiados pierden la capacidad de presentar estos neoantígenos y eluden el reconocimiento por parte del sistema inmunitario, convirtiéndose en resistentes a los tratamientos. Además, las metástasis de las pacientes estudiadas demuestran que los microambientes inmunes del tumor no son uniformes, lo que tiene profundas implicaciones para la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario, ya que, por ejemplo, la expresión de PD1 / PDL1 era diferente en todas las metástasis.

Hasta ahora se habían hecho muchos estudios para entender cómo funcionan los tumores primarios de mama, algo que se ha traducido en un mejor manejo de las pacientes, y su caracterización genética ha sido valiosa tanto desde el punto de vista pronóstico como para definir las estrategias terapéuticas. "Sin embargo, pocos habían abordado la enfermedad en estado metastásico ni se había integrado la genómica con el microambiente tumoral. Con esta investigación esperamos que se pueda avanzar en la comprensión de la complejidad de estas metástasis y abrir nuevas vías para desarrollar en un futuro terapias y tratamientos inmunoterápicos más especializados", comentó el Dr. Carlos Caldas, del Cancer Research UK Cambridge Institute, que ha tenido un peso relevante en esta investigación de la Dra. De Mattos, iniciada en este centro.

Este artículo publicado es el fruto de este ambicioso trabajo con el que se ha buscado ahondar y desentrañar parte de la gran complejidad que suponen las metástasis de cáncer de mama. Además de la participación importante del Dr. Carlos Caldas y su equipo del Cancer Research UK Cambridge Institute, el Dr. Joan Seoane, director de Investigación Traslacional del VHIO, jefe del Laboratorio de Expresión Génica y Cáncer y profesor ICREA, también ha participado en esta investigación. El equipo de patología del Hospital Universitario Vall d´Hebron liderado por el Dr. Santiago Ramón y Cajal también han contribuido en el estudio. Cabe destacar también, la estrecha colaboración con investigadores conocidos mundialmente en el campo de las metástasis de cáncer de mama, entre ellos, los del Translational Genomics Research Institute (TGEN), Broad Institute y Dana-Faber Cancer Institute de los EE.UU., y el Weizmann Institute de Israel. Y finalmente, todo el equipo quiere hacer llegar su más sincero agradecimiento a los pacientes y sus familiares que han permitido este completo estudio sin antecedentes.

Este estudio fue financiado el Cancer Research UK (CRUK), y su vez, el trabajo de Leticia de Mattos-Arruda ha recibido el apoyo de la Fundación CELLEX y la Asociación Española contra el Cáncer (AECC).

_{FOTO PRINCIPAL: Dra. Leticia de Mattos-Arruda}