Investigadores del CIBER de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) han descrito un nuevo mecanismo que explica la escasa eficacia del sorafenib en el tratamiento del colangiocarcinoma (CCA). Este estudio, coordinado por el grupo del CIBEREHD que lidera José Juan García Marín en la Universidad de Salamanca, y en el que también han participado los grupos del CIBEREHD de Jesús Bañales (Biodonostia), Mª Luz Martínez-Chantar (CIC-Biogune) y Matías Ávila (CIMA), apunta a una reducción en la expresión en las células tumorales del transportador de membrana hOCT1 como la causa de la falta de respuesta al tratamiento. El estudio aporta una nueva estrategia de tratamiento dirigida a esta diana que combina terapia génica y farmacológica.

El colangiocarcinoma (CCA) es un tipo de cáncer del tracto biliar que constituye el segundo tipo de carcinoma hepático más frecuente y su incidencia está aumentando en todo el mundo. La resección quirúrgica - extracción del tumor a través de pequeñas incisiones- constituye la mejor opción para la curación completa. Sin embargo, la ausencia de sintomatología y la falta de marcadores no invasivos de este tipo de tumores provocan que este cáncer se detecte habitualmente en estadios avanzados cuando el tumor no es resecable. Esto explica su mal pronóstico, donde la quimioterapia clásica ofrece una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 10%.

El equipo del CIBEREHD, en el marco de un proyecto financiado por la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), está llevando a cabo un estudio encaminado a identificar la falta de respuesta del colangiocarcinoma a la quimioterapia, con el fin de sentar las bases para el desarrollo de estrategias quimiosensibilizantes que mejoren el pronóstico de estos pacientes.

En esta investigación, cuyos resultados han sido publicados por la revista Hepatology, se han centrado en los mecanismos de quimiorresistencia al sorafenib, un inhibidor de la tirosina quinasa que actúa impidiendo la angiogénesis tumoral y la proliferación de células tumorales. Este fármaco, que ha demostrado su utilidad en el tratamiento de varios tipos de tumores, presenta una eficacia muy limitada en el CCA.

La falta de expresión de OCT1, causante de la quimiorresistencia

Entre otros mecanismos que explican la falta de eficacia del sorafenib en el colangiocarcinoma, los investigadores del CIBEREHD apuntan a una absorción deficiente del fármaco hacia el interior de la célula tumoral, mediada por el transportador de membrana hOCT1, que reduce la capacidad del medicamento para alcanzar sus dianas intracelulares.

Los resultados de esta investigación han probado que la reducción de la expresión de hOCT1 en las células del colangiocarcinoma es la responsable de la fuerte quimiorresistencia a sorafenib. El estudio describe también los mecanismos moleculares implicados en esta característica, ligados a la hipermetilación del promotor, el aumento de la degradación del mRNA mediada por microRNAs y la existencia de una elevada proporción de splicing aberrante que conducen a una disminución de hOCT1.

Terapia génica para mejorar la sensibilidad al fármaco

A partir de estos hallazgos, los investigadores evaluaron también la utilidad de estrategias de terapia génica selectiva para superar esta limitación. El estudio incluyó el desarrollo de vectores adenovirales capaces de inducir de forma selectiva en el tejido tumoral la expresión de hOCT1.

Esta estrategia de tratamiento, desarrollada en modelos animales, permitió la absorción del medicamento en la célula cancerosa, mejorando la sensibilidad del tumor al fármaco. "La terapia génica capaz de inducir selectivamente hOCT1 en células tumorales puede considerarse una estrategia de quimiosensibilización potencialmente útil para mejorar la respuesta del colangiocarcinoma al sorafenib", explican los investigadores. "El tratamiento combinado de terapia génica y farmacológica consiguió un marcado efecto antitumoral", concluyen.