Investigadores del CIBER de Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), el Institut de Recerca de l´Hospital de la Santa Creu i Sant Pau-IIB Sant Pau y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) han encontrado que los niveles de proteínas relacionadas con el estrés del retículo endoplasmático (RE) y con la biogénesis mitocondrial están alterados en la aorta de pacientes con aneurisma de aorta abdominal (AAA), y sugieren su interés como potenciales dianas terapéuticas para frenar la progresión de la enfermedad. El estudio, publicado en la revista Clinical Science, describe además un perfil concreto de oxisteroles circulantes en los pacientes con AAA (productos derivados de la oxidación del colesterol) que podría tener valor pronóstico en el desarrollo de esta patología.

El aneurisma de aorta abdominal es una enfermedad vascular degenerativa caracterizada por una dilatación de la aorta abdominal del 50% o mayor que el diámetro normal. Es una enfermedad compleja que se cree causada por una combinación de múltiples factores de riesgo entre los que se incluye el tabaquismo, el sexo masculino, edad avanzada, aterosclerosis, hipertensión y tener antecedentes familiares. El AAA tiene una alta incidencia en hombres de más de 65 años y está asociada a una alta morbilidad y mortalidad. Estudios recientes estiman que es la décima causa de muerte global, siendo responsable de alrededor de un 2% de todas las muertes. La mortalidad global para pacientes con AAA debido a la ruptura de la aorta abdominal se estima entre el 65 - 85% y la mitad de las muertes atribuidas ocurren antes de que el paciente llegue a la sala de cirugía.

Biomarcadores para predecir el riesgo y dianas farmacológicas

Actualmente no se dispone de tratamiento farmacológico para frenar el desarrollo del AAA y su tratamiento se limita a la reparación quirúrgica. El diámetro aórtico es el parámetro más utilizado para hacer el seguimiento del paciente y para determinar cuándo es necesario someterle a cirugía de reparación, aunque no siempre se puede utilizar para predecir el riesgo de rotura. "Por esta razón, es necesario encontrar nuevos marcadores circulantes que tengan valor pronóstico y que nos permitan predecir, junto con el diámetro de la aorta abdominal, el riesgo de rotura de manera más precisa", explica María Galán, investigadora del CIBERCV y del Institut de Recerca del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau que ha liderado el estudio. "Asimismo, la búsqueda de dianas terapéuticas para limitar la progresión de la enfermedad supone un desafío crucial para la investigación", añade.

Papel del estrés de ER y la disfunción mitocondrial en AAA

El estudio, que se llevó a cabo en una cohorte de 94 pacientes con AAA y 17 controles sanos, se centró en determinar el papel del estrés del retículo endoplasmático (ER) y de la disfunción mitocondrial –que juegan un importante rol en la patogénesis de otras enfermedades cardiovasculares– en la fisiopatología del AAA, y en determinar los niveles circulantes de oxisteroles en plasma, específicamente el 7-cetocolesterol (7-KC), como un inductor de estrés del RE.

Los oxisteroles son derivados oxigenados del colesterol que están presentes en niveles bajos en la circulación y han demostrado acumularse en el plasma y los tejidos en algunas patologías. Se ha demostrado que inducen numerosos efectos nocivos al alterar la bioquímica del colesterol en las células vasculares e inmunes. Específicamente, el 7-KC es un oxisterol formado por la oxidación del colesterol y los ésteres de colesterol presentes en los depósitos de lipoproteínas. Los niveles de 7-KC libres son abundantes en la circulación de pacientes con hipercolesterolemia y el 7-KC también se acumula en lesiones ateroscleróticas en mayor medida que cualquier otro oxisterol. Además, el 7-KC es un inductor de estrés del RE y de autofagia en células vasculares.

El estudio destaca la importancia del estrés del RE y de la biogénesis mitocondrial en la fisiopatología del AAA y demuestra, por primera vez, una alteración asociada del perfil de oxisteroles en esta enfermedad. "Nuestros datos respaldan que la alteración del perfil de los oxisteroles circulantes podría contribuir a la activación del estrés del retículo endoplasmático y a la inflamación crónica presentes en la aorta de pacientes con AAA", explica el Dr. Escudero, Jefe del Servicio de Angiología, Cirugía Vascular y Endovascular del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, que ha participado en el estudio.

Los resultados apuntan también al interés sobre ciertas proteínas que intervienen en el estrés del RE y en la biogénesis mitocondrial como potenciales dianas farmacológicas. "Nuestros hallazgos sugieren que los enfoques terapéuticos destinados a reducir el estrés del RE y aumentar la biogénesis mitocondrial podrían ser útiles para controlar la progresión de la enfermedad en pacientes diagnosticados en una etapa temprana", afirma la Dra. Galán.