Avances en el cáncer endometrial

El cáncer endometrial (CEM) es el tumor ginecológico más común en los EE.UU. y el único de su categoría en el que la incidencia y la mortalidad asociada aumentan. Así los atestigua un informe de la Sociedad Oncológica Estadounidense en el que se prevén para el presente año más de 60.000 nuevos casos, con más de 12.000 muertes. Desde el año 2017 la investigación se ha centrado en los mecanismos patogénicos, al estadiaje quirúrgico, la utilidad del mapeado de los ganglios centinela, el tratamiento adyuvante en la enfermedad de alto riesgo, las terapias de combinación y la inmunoterapia.

Estadiaje quirúrgico

La afectación del ganglio linfático centinela (GLC) es un factor crítico en la prognosis y en la selección de la terapia adyuvante. Así lo indican los resultados del ensayo clínico prospectivo FIRES, en pacientes con CEM en estadio I, en las cuales se comparó la sensibilidad y valor predictivo negativo del mapeado del GLC frente a la linfadenectomía completa en la detección de la enfermedad metastásica. Los investigadores utilizaron un procedimiento que incluye la inyección de indocianina en el cuello del útero y mapeado del GLC, seguido de linfadenectomía pélvica, con o sin linfadenectomía para-aórtica.

La presencia de metástasis en el GLC fue determinada mediante una tinción con hematoxilina-eosina y, en caso de ser ésta negativa, con inmunohistoquímica. El procedimiento arrojó unos valores de sensibilidad y valor predictivo negativo del 97 y 99.6%, respectivamente. El estudio también halló que en más de la mitad de las pacientes el mapeado del GLC hace innecesaria la linfadenectomía completa. En lo concerniente a pacientes que pueden presentar metástasis para-aórticas aisladas no detectadas, tales como las portadoras de tumores de alto grado y profundamente invasivos, un estudio ha demostrado que las biopsias del GLC detectan más enfermedad ganglionar metastásica que las linfadenectomías pélvicas y para-aórticas selectivas. Esta noción ha sido confirmada en el reciente metanálisis de 6 estudios con más de 3500 pacientes, del que también se desprende que el riesgo de recurrencia para-aórtica en pacientes con ganglios pélvicos positivos y ganglios para-aórticos no evaluados es de tan sólo del 4%.

Tratamiento adyuvante en tumores de alto riesgo

Aunque la mayoría de los CEMs pueden ser curados mediante cirugía, algunos tumores en estadios tanto tempranos como avanzados pueden recurrir. Este riesgo ha sido evaluado en diversos estudios que han identificado el estadio, grado y tamaño del tumor, el tipo celular, la profundidad de la invasión miometrial y la presencia de invasión del espacio linfovascular como factores que elevan dicho riesgo. Debido a que la quimioterapia y la radioterapia presentan un beneficio limitado en la prevención de la recurrencia local y distal, varios ensayos clínicos han examinado la combinación de ambas.

De dos de estos ensayos puede concluirse que, si bien en el CEM de alto riesgo en estadios I-II la radioterapia externa asegura un buen control local de la enfermedad, la combinación con quimioterapia no ofrece beneficio significativo en términos de supervivencia global (SG) o libre de progresión (SLP). En pacientes con CEM en estadio III la combinación sí mejoró la SLP, pero no la SG. Estos estudios también ponen de manifiesto que la combinación presenta mayor toxicidad y reduce la calidad de vida, tanto durante como después del tratamiento. Dado que en los tumores avanzados existe un aumento de riesgo de fracaso a nivel distal en las pacientes que sólo reciben radioterapia y de fracaso pélvico en las que sólo reciben quimioterapia, es manifiesto que la elección de una adecuada terapia adyuvante post-quirúrgica sigue representando un desafío.

En pacientes con este tipo de tumores el estudio GOG-122 mostró un beneficio tanto en términos de SLP como de SG con doxorubicina y cisplatino cada 3 semanas en 7 ciclos, seguido de un ciclo de cisplatino solo, en comparación con la radioterapia en todo el abdomen. El ensayo de fase II RTOG-9708 demostró que es posible un control loco-regional razonable con cisplatino intravenoso en los días 1 y 29 y radioterapia, seguido de paclitaxel y carboplatino durante 4 ciclos de 21 días cada uno. En este ensayo las SLP y SG a los 4 años alcanzaron el 85 y el 81%, respectivamente. De este y otros estudio s más recientes se desprende que la quimioterapia adyuvante ofrece su máximo beneficio en los estadios III y IV de la enfermedad y que la radioterapia es más eficaz en el control local.

Tratamiento de la recurrencia

La recurrencia sistémica del CEM es generalmente considerada incurable y se asocia a mala prognosis. Diversos ensayos clínicos han evaluado el impacto de múltiples fármacos en monoterapia, incluyendo etopósido, paclitaxel, dactinomicina, doxorubicina liposomal, pirazoloacridina, topotecán, oxaliplatino, irofulvén, flavopiridol y bevacizumab y regímenes alternos de megestrol y tamoxifén, obteniéndose tasas de respuesta variables y modestas, del 0 al 31%, y una SLP a los 6 meses del 0 al 43%. Aunque la terapia hormonal es una opción tentadora debido a su baja toxicidad y a que el CEM es frecuentemente impulsado por las hormonas, las tasas de respuesta y la SLP observadas en diversos ensayos son desalentadoras.

Sin embargo, debido a la regulación cruzada existente entre la vía del receptor de los estrógenos y la de PI3K/AKT/mTOR, un estudio de fase II ha investigado el impacto de la combinación de everolimo y letrozol, hallando beneficio clínico en el 40% de las pacientes y respuesta completa en el 23%. La respuesta se encontró ausente en las pacientes con histología serosa, mientras que fue particularmente elevada en las pacientes con tumores que expresaban receptores de los estrógenos o de la progesterona. Este tratamiento oral fue bien tolerado y no hubo discontinuaciones por toxicidad. Dada esta prometedora respuesta un ensayo ulterior comparó esta combinación con la formada por megestrol acetato y tamoxifén, hallando unas similares tasas de respuesta con ambos regímenes y una SLP de 6.4 y 3.8 meses, respectivamente.

Inmunoterapia

La inmunoterapia en el CEM está actualmente centrada en la inhibición de los check-points inmunológicos, particularmente PD-1. Esta molécula se expresa en la superficie de los linfocitos T que infiltran el tumor e interacciona con su ligando, PD-L1, sito en la célula tumoral. Como consecuencia el linfocito T queda inactivado, lo que da lugar a la evasión inmunológica que permite la progresión del tumor. Aproximadamente la mitad de los tumores evaluados en el estudio de fase Ib KEYNOTE-028 mostraron ser PD-L1+.

El tratamiento con pembrolizumab, un anti-PD-1, en esta población con múltiples tratamientos previos resultó en respuesta parcial en 3 de las 24 pacientes incluidas y enfermedad estable en otras 3, con una mediana de duración de algo más de 24 semanas. Más de la mitad de las pacientes experimentó algún tipo de toxicidad relacionada con el tratamiento, siendo las más comunes la fatiga, el prurito, la pirexia y la anorexia. Sin embargo, la terapia con pembrolizumab es considerada bien tolerada en general y ofrece respuestas duraderas en un subgrupo de pacientes, lo que ha conducido a su aprobación por parte de las autoridades sanitarias estadounidenses (FDA) en todos los tumores sólidos avanzados con inestabilidad de microsatélites intermedia y en los que presentan grandes defectos en su capacidad de reparar errores de apareamiento de bases nitrogenadas en el ADN.

En otro estudio de fase II con pembrolizumab y lenvatinib en pacientes con CEM avanzado hubo respuesta duradera en el 39%, superando ésta los 6 meses en el 65%. Estos resultados condujeron a que la FDA declarara esta combinación como terapia innovadora en el CEM avanzado. Actualmente se encuentra en marcha un estudio de fase III que comparará esta combinación frente a doxorubicina o paclitaxel, así como estudios adicionales dirigidos a determinar la eficacia y seguridad de combinaciones formadas por otras inmunoterapias, radioterapia y tratamientos sistémicos.