Los opioides están actualmente siendo objeto de atención, debido a su uso desmesurado en los EEUU para tratar el dolor y a la consiguiente mortalidad asociada a las cada vez más frecuentes sobredosis. Sin embargo, la presencia de receptores de opioides en el tracto gastrointestinal hace atractivo a este grupo de fármacos como potenciales tratamientos de alteraciones funcionales como el síndrome intestino irritable con diarrea (SII-D) y el restreñimiento inducido por opioides (RIO).

Agonistas del receptor opioide mu en el SII-D

Los pacientes con SII-D representan un tercio de toda la población con síndrome de intestino irritable y experimentan más episodios de dolor y de urgencia que los que sufren la variante caracterizada por el restreñimiento. El tratamiento farmacológico del SII-D ha estado tradicionalmente basado en la combinación antiespasmódicos, que tratan el dolor, y en la loperamida, que previene la diarrea. La loperamida es un opiáceo análogo de la piperidina, con reducida biodisponibilidad y baja penetración en la barrera hematoencefálica.

Aunque cuatro estudios clínicos han demostrado que la loperamida muestra cierta actividad en pacientes con SII-D o con patrón fecal mixto en términos de consistencia de las heces, urgencia y frecuencia de las deposiciones, las revisiones sistemáticas de los ensayos clínicos concluyen que no existe evidencia suficiente para abogar por el uso de este fármaco en el SII-D. Recientemente, tanto la Agencia Europea del Medicamento (EMA) como la FDA estadounidense han autorizado el uso de un nuevo opioide, eluxadolina, en este grupo de pacientes. Aunque su mecanismo de acción no ha sido completamente dilucidado, el nuevo fármaco presenta actividad agonista en los receptores opioides mu y kappa y antagonista en los delta.

Los resultados de dos ensayos de fase III en más de 2.400 pacientes con SII-D indican que la eluxadolina, administrada dos veces al día durante 26 semanas a dosis de 100 mg, es más eficaz que el placebo, siguiendo los criterios de eficacia establecidos tanto por la EMA como por la FDA. Tanto esta dosis como la de 75 mg redujeron la frecuencia de deposiciones, el grado de urgencia y la calidad de vida de los pacientes. En estos ensayos los pacientes con mayor probabilidad de respuesta fueron los que reportaron mejor control de los síntomas con el uso previo de loperamida. Los efectos adversos leves más frecuentes asociados a la eluxadolina fueron las náuseas, el restreñimiento y el dolor abdominal.

No obstante, la FDA ha registrado 120 casos de pancreatitis o muerte en pacientes que han recibido el fármaco, lo que ha motivado que tanto esta agencia como la EMA hayan emitido una contraindicación de uso en pacientes con SII-D y colecistectomía previa. Dado que el reporte de efectos adversos a la FDA en la fase IV de desarrollo clínico es voluntario, se considera que la incidencia de la pancreatitis y de otros efectos adversos graves puede haber sido subestimada, una circunstancia poco conocida por la mayoría de los clínicos.

Restreñimiento inducido por opioides

Del conjunto de 15 ensayos clínicos controlados por placebo puede concluirse que la prevalencia del RIO en pacientes con dolor no oncológico es del 41 %. Aunque el RIO no aumenta de manera directa la mortalidad, sí reduce la calidad global de vida y la productividad en el trabajo, como demuestra el análisis transversal de un gran estudio longitudinal actualmente en curso en pacientes que toman diariamente analgésicos opioides. Un estudio retrospectivo adicional realizado en los EE.UU. indica además que el RIO se asocia a unos costes sanitarios superiores a los de pacientes que no presentan RIO, a pesar de estar siendo tratados con opioides para tratar el dolor.

Aunque la gestión del RIO ha sido tradicionalmente muy similar a la del restreñimiento funcional, los tratamientos farmacológicos suelen tener poca eficacia, ya que no están dirigidos a los mecanismos patogénicos. Es por ello que en los últimos años han sido desarrollados fármacos de acción periférica dirigidos al receptor opioide mu, entre los que se incluyen el naloxegol, la metil-naltrexona y el naldemedino. El naloxegol es la primera mediación oral aprobada tanto por la FDA como por la EMA para el tratamiento del RIO en el dolor no oncológico. Su formulación basada en la conjugación con polietilenglicol lo convierte en un sustrato de la glucoproteína-P, principal mecanismo de extrusión vascular, lo que dificulta el paso del fármaco a través de la barrera hematoencefálica y circunscribe su acción a la periferia.

Dos grandes estudios de fase III han demostrado que la dosis de 25 mg mostró ser superior al placebo, induciendo al menos tres deposiciones semanales espontáneas o una deposición más que las basales durante una proporción del periodo de tratamiento. La respuesta con esta dosis también fue significativa en los pacientes que presentaban respuesta inadecuada a los laxantes, a pesar de estar usando una o más clases de estos productos durante un mínimo de cuatro días en las dos semanas previas al cribado para la inclusión en los estudios. Esta población representó más del 50 % de los pacientes incluidos. El tratamiento también mejoró la consistencia de las heces y la necesidad de esfuerzo. Los efectos adversos gastrointestinales más frecuentes asociados a la terapia con naloxegol fueron la diarrea, los vómitos y el dolor abdominal.

La metil-naltrexona es un derivado cuaternario de la naloxona con reducida liposolubilidad, lo que reduce su tránsito por la barrera hematoencefálica. El fármaco ha sido desarrollado tanto en formulación subcutánea como oral, habiéndose demostrad que esta última atenúa o bloquea completamente la reducción del tránsito oro-cecal inducida por morfina en individuos sanos. En un ensayo de fase III en más de 450 pacientes la administración subcutánea diaria o cada dos días durante cuatro semanas mejoró el tránsito intestinal ya a las cuatro horas de la primera administración en el 34% de los pacientes, comparado con el 9% de los tratados con placebo. Los efectos adversos más frecuentes fueron el dolor abdominal, la diarrea, náusea, vómitos e hiperhidrosis. Este estudio también demostró un incremento de la calidad de vida con cualquiera de los dos regímenes de tratamiento activo. En otro ensayo de fase III más reciente en más de 800 pacientes la dosis más elevada de metil-naltrexona oral diaria indujo respuesta en el 51% de los pacientes, comparado con el 38% en el grupo placebo. El perfil de efectos adversos fue similar al del estudio anterior, conduciendo estos resultados a la aprobación de la formulación oral del fármaco en 2016 por la FDA. Debido al riesgo de perforación determinado en algunos estudios en pacientes con cáncer, la agencia desaconseja el uso de este fármaco en pacientes con RIO y factores de riesgo gastrointestinales, principalmente los relacionados con la inflamación.

La FDA también ha autorizado más recientemente la comercialización del naldemedino oral, cuya eficacia había sido demostrada previamente en dos ensayos de fase III de 12 semanas de duración. Utilizando los mismos objetivos primarios que en los estudios con naloxegol se demostró que la dosificación diaria de naldemedino presenta una eficacia entre un 13 y un20% superior a la del placebo. El fármaco fue bien tolerado, siendo los principales efectos adversos de tipo gastrointestinal, como la diarrea y el dolor abdominal. Un ensayo de fase III adicional dirigido a examinar la seguridad a largo plazo del naldemedino determinó que la proporción de pacientes que sufren efectos adversos es similar a la del grupo placebo. Este estudio confirmó que el tratamiento activo se asocia a una mejora de la frecuencia de deposiciones, de otros síntomas relacionados con el restreñimiento y de la calidad de vida.