Expertos y legos coinciden al afirmar que el esfuerzo que se realiza en el mundo para desarrollar vacunas y tratamientos para el Covid-19 marcará un antes y un después en el terreno de la innovación terapéutica. Como refirió el doctor Juan Carlos López Bernaldo, clínico versado en enfermedades infecciosas del Hospital General Universitario Gregorio Marañón (HGUGM) de Madrid, "existen más de 150 proyectos de vacunas para prevenir el SARS-CoV-2 en el planeta, de los que 49 se hayan en fase clínica y 11 de ellas en fase 3". Dentro de una carrera en la que tomaron la delantera la vacuna de la Universidad de Oxford y la compañía AstraZeneca (Reino Unido), la de Moderna (EEUU), la alemana-norteamericana de BioNTech y Pfizer, y las desarrolladas en China.

Dentro de esta panoplia, los sistemas sanitarios cuentan con un número creciente de fármacos comercializados en los países occidentales, después de las primeras vacunas autorizadas en China y Rusia. Vacunas que, en general, deberían partir del requisito básico de proporcionar los dos tipos de inmunidad deseada, dividida entre la humoral, mediante anticuerpos, y la celular, principalmente a base de linfocitos T.

Apuesta local con perspectiva mundial

España no es una excepción en este esfuerzo mundial por lograr una prevención eficaz contra el nuevo patógeno y sus variantes. Al presente, son 17 los proyectos con financiación pública en marcha en el país. Entre ellos, destacan los tres programas desarrollados por equipos de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), que parten de distintos vectores virales de ADN, ARN, proteínas, vacunas vivas atenuadas y desarrollos químicos que sirven de transporte a los antígenos.

Concretamente, estas principales líneas de trabajo contemplan desde distintos usos de virus inactivados, o atenuados, hasta el empleo de ácido nucleico (ARN) o ácido desoxirribonucleico (ADN), debidamente manipulados, con objeto de emular las proteínas propias del coronavirus y de cara a lograr una respuesta inmunitaria adecuada en el organismo.

Los tres proyectos impulsados desde el CSIC son los capitaneados por los doctores Mariano Esteban y Juan García Arriaza, del Centro Nacional de Biotecnología del consejo superior (CNB-CSIC); Luis Enjuanes, Isabel Sola y Sonia Zúñiga, del mismo centro; y Vicente Larraga, del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CIB), entidad que también depende del CSIC.

Todos estos científicos se aplican, aunque siguiendo distintos itinerarios, a frenar un virus de alta contagiosidad y relativa baja letalidad (2%), excepto para el colectivo de las personas mayores, como se vio en las primeras olas de pandemia. Aunque este axioma podría estar cambiando al verse afectadas personas más jóvenes en las oleadas de pandemia más recientes.

Mariano Esteban: de la Viruela al Covid-19

El virólogo Mariano Esteban Rodríguez lidera el proyecto más maduro de vacuna netamente española para el Covid-19. Dentro del proyecto CSIC-Biofabri, utiliza un virus inactivado de la familia de la viruela como vehículo para introducir la glicoproteína Spike (S) del SARS-CoV-2 en el interior de las células, mediante el virus vaccinia modificado de Ankara (MVA).

Su objetivo es que el organismo huésped genere anticuerpos específicos y se inmunice. En ese sentido, este proyecto se vale de la eficacia demostrada por los virus atenuados contra un mal tan históricamente dañino como la viruela. Enfermedad que en 1980 fue declarada erradicada en el planeta por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

Los trabajos previos del profesor Mariano Esteban, investigador con trayectoria académica y científica en Estados Unidos (Nueva York), además de en España, se centraron inicialmente en la función antiviral que juegan los interferones que sintetizan las células humanas de forma natural para, posteriormente, analizar posibles usos contra el virus de la viruela.

Frente al SARS-CoV-2, Mariano Esteban y su equipo tomaron como punto de partida la temprana descripción genómica y formal del patógeno y el conocimiento previo relativo al primer SARS-CoV-1, de 2003, y al MERS-CoV de 2013, los dos otros coronavirus humanos con morfologías muy similares a la del virus causante del Covid-19.

La vacuna propuesta por Manuel Esteban usa como vehículo un virus inactivado de la familia de la viruela para introducir en la célula humana la proteína spike ("S") tan característica del SARS-CoV. Se trata de una cepa atenuada del virus de la viruela, MVA, (modified vaccinia Ankara). En cuyo ADN se insertaron genes implicados en la síntesis de la referida proteína S, después de experiencias anteriores de éxito frente a los patógenos causantes de enfermedades como el zika, la chicungunya y el ébola.

MVA no replicativo

Este vector MVA no-replicativo, con secuencias codificantes de proteínas inmunogénicas de la superficie del SARS-CoV-2, y capacidad para expresar diversos antígenos virales, fue debidamente atenuado para preservar la seguridad del equipo investigador. Siendo el funcionamiento del ADN viral de la viruela capaz de actuar como vehículo transportador al interior de las células del huésped y así generar un alto número de proteínas capaces de activar la respuesta inmunitaria.

Al tratarse de una variante no replicativa que introduce el gen S del coronavirus SARS-2, su efecto es protector contra la infección al generar anticuerpos neutralizantes contra el coronavirus, en modelos animales con roedores, a la vez que se activan los citados linfocitos T CD8 de memoria celular, encargados de destruir las células ya infectadas.

Hasta el momento, el proyecto de vacuna induce altos títulos de anticuerpos neutralizantes y de linfocitos T citotóxicos, en modelo preclínico, basado en roedores de laboratorio, y motiva un fenotipo Th1 asociado a protección frente al Covid-19.

La investigación de los prototipos para esta vacuna se inició en el temprano mes de enero de 2020, dentro de la diferencia clásica existente para las vacunas, entre aquellas enteramente orgánicas y las macromoléculas purificadas. Desde sus inicios, los trabajos se centraron en lograr una vacuna de nuevo cuño para la nueva enfermedad, con capacidad para ofrecer los dos tipos de respuestas inmune, humoral por anticuerpos y celular de memoria con linfocitos T, tal como se ha reiterado.

Excelentes tasas de supervivencia

En su calidad de codirector del proyecto CSIC-Biofabri y de estrecho colaborador de profesor Esteban Rodríguez, el igualmente virólogo Juan García Arriaza afirma que se pudo contar con un candidato a vacuna tan pronto como en abril de 2020, al observar en roedores altos niveles de los citados anticuerpos neutralizantes que se unen al virus y evitan que entre en las células humanas. Una eficacia también sometida a estudio en ratones humanizados, hámsters y macacos, todos ellos susceptibles a la infección por SARS-CoV-2 por la misma vía que las personas. A partir de evidencias de no supervivencia para los especímenes no inmunizados y una superación de la enfermedad del 100% en los sujetos infectados deliberadamente en el laboratorio.

El equipo investigador remitió recientemente los resultados observados en animales a la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Datos que demuestran sobradamente en fase preclínica que la futura vacuna protege contra la infección y evita la replicación del patógeno.

Según publicación del CSIC en la revista Journal of Virology la candidata a vacuna MVA-CoV-2 de los doctores Esteban y Arriaza protege de la enfermedad y letalidad causada por el SARS-CoV-2 al 100% de los ratones humanizados. Al administrar dos dosis, se inhibe de forma completa la replicación del virus en los pulmones. Factor que expresa una inmunogenicidad robusta y una eficacia completa en modelos animales como buen augurio de los ensayos clínicos que se iniciará este mismo mes de marzo.

García Arriaza, que también es científico del grupo de Poxvirus y Vacunas del CNB del CSIC, confirma que el prototipo de vacuna activa la respuesta de células T contra el coronavirus, con un rango de eficacia similar al de las otras vacunas basadas en vectores virales que expresan la proteína S, como las de Janssen y la Universidad de Oxford-AstraZeneca. Con la ventaja en materia de seguridad que supone que CSIC-Biofabri emplea un vector ya usado con éxito pleno en más de 120.000 personas, sin ningún efecto adverso reseñable registrado. Lo que supone una experiencia acumulada difícil de igualar en vectores virales de la familia de la viruela, entendidos como materiales postvirus, con capacidad para portar en su genoma los genes que anulan la proteína S del SARS-CoV-2.

A la espera de que se termine la fase 3, que comenzará esta próxima primavera, García Arriaza adelanta que la administración de la futura vacuna será por vía intramuscular en dos dosis, al ser esta la pauta de inmunización la más potente observada en los experimentos preclínicos. Junto a características de almacenamiento y distribución que permiten su administración en cualquier espacio. Contando también con que ofrecerá una elevada y duradera inmunización a partir de una estructura de ARN que resulta mucho más compleja que las utilizadas por las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna y Universidad de Oxford-AstraZeneca, por ejemplo.

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