Expertos del Centro de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), liderados por Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis en el CNIO, han concluido en un estudio que la alta presencia de la proteína RANK activa la senescencia en las fases iniciales de la enfermedad, lo que provoca un efecto protector y retrasa la aparición de tumores en las células mamarias. Por el contrario, si se activa una vez el cáncer está avanzado, las consecuencias son negativas para el paciente al provocar un crecimiento del tumor y una mayor agresividad. Los autores describen a lo largo del artículo cómo ocurre esta doble activación de la senescencia y las células madre tumorales en respuesta a niveles altos de RANK, para lo que han empleado ratones que producían grandes cantidades de esta proteína en las células epiteliales del tejido mamario. "Vemos que altos niveles de la proteína RANK inducen senescencia y a la vez una acumulación de células madre, lo que en principio parece contradictorio, pero no lo es", explica González-Suárez.

La proteína RANK, presente en el tejido óseo

Las proteínas RANK han estado vinculadas a la remodelación del tejido de los huesos, y su bloqueo mediante inhibidores como el anticuerpo denosumab se ha mostrado efectivo para el tratamiento de patologías relacionadas con los huesos como la osteoporosis y las metástasis óseas. Estas proteínas participan también en el desarrollo de la glándula mamaria, que ocurre fundamentalmente en las mujeres durante la pubertad, el embarazo y el ciclo menstrual en respuesta a hormonas sexuales. Cuando estas proteínas no funcionan correctamente, las células mamarias comienzan a dividirse y multiplicarse descontroladamente. "Hemos detectado en este trabajo niveles anormalmente altos de RANK en lesiones preneoplásicas de pacientes con cáncer de mama", relatan los investigadores.

González-Suárez describía por primera vez en 2010 el papel clave de esta proteína en el desarrollo del cáncer de mama y proponía que la inhibición farmacológica mediante inhibidores de RANKL podría prevenir el cáncer de mama. Al trascurso de unos años "demostrábamos su potencial terapéutico para el tratamiento de tumores de mama reduciendo recurrencias y metástasis, tanto por su papel en las células tumorales como por una reactivación de la respuesta inmune anti-tumoral" indica la investigadora.

Un arma de doble filo

La senescencia es un proceso asociado históricamente a la protección de las células y los tejidos. Las células inician su programa de senescencia ante estímulos como la activación de diversos oncogenes –genes promotores de cáncer–; la ausencia o los fallos en genes anticáncer; o el acortamiento de los telómeros –las estructuras de proteína que protegen el extremo de los cromosomas–. Todos estos estímulos son dañinos, y la senescencia provoca que las células entren en un estado de letargo para facilitar la integridad celular. Pero hoy se sabe que, además del papel protector frente al desarrollo de enfermedades como el cáncer, puede ser un arma de doble filo y favorecer procesos patológicos; por ejemplo, en obesidad y diabetes, juega a favor de la enfermedad, aumentando la resistencia a la insulina y la inflamación. "El sistema glandular contiene células madre, que son como células primitivas que tienen la capacidad de diferenciarse en distintos tipos celulares y promover la formación de tumores y aumentar su capacidad metastásica", dice González-Suárez. La investigadora ya había visto en estudios anteriores que RANK promueve las características de células madre en el tejido epitelial mamario de ratón. Ahora, los autores del estudio relacionan por primera vez en cáncer de mama la senescencia con un incremento en las características de células madre del tejido regulado por RANK, y cómo esto provoca un incremento en la progresión y agresividad de los tumores.

En esta secuencia de acontecimientos en el que RANK está activado, el equipo ha observado que, en las fases más tempranas de la enfermedad, la senescencia se activaba fundamentalmente en las células luminales del epitelio mamario, aquellas que están más expuestas a la luz de los conductos mamarios. En el trabajo sugieren que estas células senescentes, no tumorales, liberan una serie de sustancias que actúan de forma paracrina -a distancia sobre las células vecinas- sobre células luminales y basales, estas últimas alejadas de la luz de los conductos. En respuesta a este estímulo, las células luminales y basales adquieren características de células madre, y a pesar del engañoso retraso inicial, los tumores resultantes son más agresivos, crecen rápidamente, generando metástasis en pulmón.

Investigación en auge

El diagnóstico precoz y la mejora de los tratamientos del cáncer de mama han permitido disminuir su mortalidad en los últimos años, llegándose a situar los índices de supervivencia en el 85% a día de hoy. A pesar de estos datos, el cáncer de mama fue el tumor más frecuentemente diagnosticado en el mundo en 2020, debido fundamentalmente al mayor cribado de la población y factores sociales como el envejecimiento. La proteína RANK juega un papel clave en el desarrollo de estos tumores. Localizada en la membrana de las células, cuando se une a su pareja RANKL envía señales que estimulan el desarrollo de la glándula mamaria. Cuando estas proteínas no funcionan correctamente, las células mamarias comienzan a dividirse y multiplicarse descontroladamente, lo que da lugar al cáncer de mama.

Estudios anteriores realizados por González-Suárez y otros grupos de investigación apuntan a que los inhibidores de RANK podrían prevenir el cáncer de mama y mejorar el pronóstico de las pacientes. "Actualmente hay en marcha ensayos clínicos preventivos con este tipo de compuestos en un subgrupo de mujeres portadoras de mutaciones en el gen BRCA1, que tienen un riesgo elevado de desarrollar tumores de mama. La inhibición de RANKL se presenta como una alternativa mucho menos agresiva a la mastectomía. En otros ensayos se testa el potencial de los inhibidores de RANKL para mejorar la supervivencia en cáncer de mama y también en otros tumores", explica González-Suárez.