___La leucemia linfocítica crónica es causada por la acumulación de linfocitos leucémicos en sangre, médula ósea y ganglios linfáticos, siendo el tipo de leucemia más común entre la población adulta. La mitad de los pacientes presentan una enfermedad progresiva que hace que requieran de diversas líneas de tratamiento a las cuales la enfermedad se hace progresivamente refractaria. Por el contrario, la otra mitad de los pacientes tiene una enfermedad más indolente, con nula o escasa necesidad de tratamiento y una supervivencia más prolongada.

Hasta la fecha se desconoce qué mecanismos impulsan la progresión de esta enfermedad, a pesar de que en la última década se ha profundizado mucho en la investigación de su biología. Ahora, un estudio del Vall d´Hebron Instituto de Oncología (VHIO) apunta a que los cambios en el sistema inmunológico podrían ser la clave que explicase por qué en algunos pacientes la enfermedad progresa y en otros no. Los resultados del estudio han sido publicados recientemente en la revista Biomarker Research.

En el estudio de VHIO inicialmente se observó que los cambios genéticos que se producían en la enfermedad a lo largo del tiempo eran limitados y no recurrentes, y que se daban, además, solo en una pequeña fracción de los pacientes. Esto hizo pensar a los investigadores que la evolución de la enfermedad no estaba impulsada por los cambios genéticos principalmente. "Ahora por primera vez hemos hecho un análisis longitudinal completo de los procesos genéticos e inmunológicos que nos ha servido para comprobar que los cambios genéticos no justificaban la progresión y que, sin embargo, los cambios en el microambiente inmunológico sí que eran significativos", explica la Dra. Marta Crespo, coordinadora de Investigación Traslacional del Grupo de Hematología Experimental de VHIO y una de las autoras del artículo, junto con el Dr. Francesc Bosch, jefe del mismo grupo y del Servicio de Hematología de Vall d´Hebron.

Un sistema inmunológico deteriorado explicaría la progresión

Para llevar a cabo esta investigación se analizaron muestras en el momento del diagnóstico y a lo largo del tiempo, tanto de pacientes en los que la LLC había progresado como de aquellos en los que la enfermedad permaneció estable. Este análisis longitudinal se hizo en un amplio periodo de tiempo, de entre tres y cuatro años. "Hemos buscado cuáles eran los cambios que se habían producido con respecto al momento del diagnóstico, que no estaban asociados con el paso del tiempo, sino que suponían una diferencia entre los pacientes en los que la enfermedad progresó y aquellos que permanecieron estables", añade la Dra. Crespo.

Este estudio longitudinal demostró que, de forma similar a lo que se había visto en anteriores estudios, las alteraciones genéticas no justificaban la progresión, ya que eran aleatorias y se producían en los dos grupos de pacientes. "En cambio, al analizar los cambios en el sistema inmunológico, empezamos a identificar algunas diferencias que podrían ser la clave que explique por qué la enfermedad acaba progresando en unos pacientes y en otros no. Se trata de cambios tanto en las células del sistema inmune, que las vuelven más disfuncionales, como en las propias células tumorales, que se vuelven más capaces de escapar de la vigilancia inmunitaria", comenta el Dr. Francesc Bosch, quien señala como estos hallazgos podrán servir en el futuro para iniciar nuevos ensayos clínicos en los que se busque comprobar si una intervención temprana sobre el sistema inmunológico de los pacientes podría prevenir esta progresión de la LLC.

De esta forma, en los análisis longitudinales que se hicieron sobre los cambios inmunológicos, se pudo ver que en los pacientes en los que la enfermedad progresaba había una mayor acumulación de células T CD8+ agotadas de manera terminal que en aquellos en los que la enfermedad era estable. "Este mayor agotamiento que hemos observado podría estar inducido por la interleucina 10, o IL-10, secretada por las células tumorales. También hemos visto que se producía un aumento en la expresión de algunos receptores inhibidores del sistema inmune en los pacientes con progresión, como PD1, CD244 o CD160", añade la Dra. Marta Crespo, quien resume que todos estos cambios acaban haciendo que el sistema inmunitario se deteriore más rápido y que tenga una menor capacidad de dar respuesta frente a las células malignas, que logran escapar finalmente.

Los resultados del estudio proporcionan evidencia para apoyar la exploración de intervenciones sobre el sistema inmune en etapas tempranas de la enfermedad con el objetivo de evitar o retrasar la progresión clínica de la enfermedad; además justifican la necesidad de análisis más detallados con cohortes de pacientes más grandes que ayuden a identificar mejor a aquellos pacientes que tienen más probabilidades de progresar poco tiempo después del diagnóstico.