Un estudio realizado en ratones determina que un neuropéptido denominado encefalina, compuesto por 5 aminoácidos, es fundamental para que el encuentro con alguien que no hemos visto con anterioridad quede archivado en nuestra memoria.

El estudio, cuyo primer autor es el Dr. Félix Leroy, se ha publicado en "Molecular Psychiatry" y proporciona un mecanismo hasta ahora desconocido para el almacenamiento de la memoria, en el que la acción de neuronas inhibidoras locales produce una plasticidad sináptica de larga duración, indispensable para la formación de la memoria social, a través de la liberación del neuropéptido encefalina y su acción sobre los receptores opioides delta. La encefalina tiene una función depresora o inhibitoria de la comunicación neuronal, y la producen las neuronas VIP, localizadas en una pequeña zona del hipocampo denominada CA2, que se sabe que está implicada en la formación de la memoria social.

La plasticidad sináptica hace referencia a los cambios que se producen en la intensidad de la comunicación entre las neuronas, y es el principal mecanismo implicado en la memoria y el aprendizaje. El doctor Félix Leroy, que se incorporó recientemente al Instituto de Neurociencias UMH-CSIC en Alicante con una beca ERC para estudiar la memoria social, es el primer autor de este trabajo liderado por Steve Siegelbaum, de la Universidad de Columbia, donde Leroy hizo su estancia posdoctoral. También ha contado con la colaboración del Nobel Eric Kandel, experto en memoria, que ha revisado el manuscrito y ha aportado financiación.

Las neuronas VIP se llaman así porque producen un péptido que fue aislado inicialmente en el intestino, y se le denominó péptido intestinal vasoactivo, cuyas siglas en inglés son VIP (vasoactive intestinal peptide). Las células VIP actúan en el hipocampo como neuronas desinhibitorias, porque frenan a las neuronas inhibitorias. Así las neuronas excitadoras pueden activarse de una forma indirecta. Estas neuronas VIP, localizadas en la región CA2 del hipocampo, integran la actividad de dos zonas distintas: la corteza entorrinal (una especie de recibidor de estímulos que da acceso al hipocampo) y CA3, una de las tres zonas en que se divide el hipocampo (junto con CA1 y CA2). A su vez los axones de las células piramidales de CA3 envían la información a CA1 y CA2 mediante unas fibras llamadas colaterales de Schaffer. De esta forma las neuronas VIP integran la actividad del hipocampo a través del neuropéptido modulador encefalina.

Se ha visto en ratones que las neuronas VIP, implicadas en la formación de la memoria social, muestran una mayor actividad durante el encuentro con un individuo desconocido que frente a otro familiar y también ante un objeto nuevo. Con la liberación de encefalina por las interneuronas VIP en CA2, se induce un tipo especial de plasticidad, denominada ITDP, que es fundamental para la formación de la memoria social, como ha demostrado este estudio.

"La liberación del neuropéptido encefalina en el hipocampo promueve la formación de la memoria a través de la plasticidad heterosináptica, que tiene lugar por una activación débil pero sincronizada de forma muy precisa de las dos entradas procedentes de la corteza entorrinal y CA3. Este proceso, denominado plasticidad dependiente del tiempo de entrada (Input-timing-dependent plasticity o ITDP), se sabe que está implicado en el almacenamiento de la memoria social dependiente de CA2 según un estudio anterior de Leroy y Siegelbaum publicado en la revista "Neuron" en 2017. Sin embargo, se desconocía hasta ahora la fuente de la encefalina y su mecanismo de liberación por la actividad neuronal durante la interaccion social" detalla Leroy.

Precisión de milisegundos

Esta forma de plasticidad, donde la activación de una entrada e información modula la fuerza de una segunda entrada, proporciona un mecanismo diferente para alterar la fuerza de la transmisión sináptica. Estas formas de plasticidad se han descrito en varias partes del cerebro, con mecanismos que a menudo se ajustan a las propiedades de cada circuito en particular.

Sin embargo, la importancia en el hipocampo de este tipo de plasticidad, denominada heterosináptica, había sido menos investigada. En 2017 el Dr. Leroy encabezaba un trabajo publicado en Neuron del laboratorio de Steven A. Siegelbaum, de la Universidad de Columbia, donde entonces hacía su estancia posdoctoral. En el artículo se describía esta forma de plasticidad heterosináptica denominada plasticidad dependiente del tiempo de entrada (ITDP), que ahora se ha visto que es crucial para la formación de la memoria social.

El trabajo demostraba que la activación pareada de baja frecuencia de las entradas directas de la corteza entorrinal en CA2, exactamente 20 milisegundos antes de la activación de las entradas de las colaterales de Schaffer locales de las neuronas CA3 del hipocampo produce una mejora a largo plazo de la conexión entre las regiones CA3-CA2 del hipocampo. Y el trabajo publicado ahora en Molecular Psychiatry es precisamente la continuación de lo descubierto en 2017.

Aplicación en esquizofrenia

Otro punto fuerte de este trabajo del Dr. Leroy es su aportación para uno de los síntomas negativos de la esquizofrenia: "La disfunción de CA2 ha sido implicada en la esquizofrenia en humanos y se cree que contribuye a los déficits de memoria social que se observan en un modelo de ratón de la microdeleción 22q11.2 que es el mayor factor de riesgo genético para padecer esquizofrenia. Una mejor comprensión de cómo los opioides endógenos regulan la función de la CA2 contribuirá a una mejor comprensión de los mecanismos de la enfermedad", explica Félix Leroy.

"Hasta ahora las interacciones sociales no habían sido relacionadas con los receptores de opioides, pero mi investigación demuestra una posible conexión, porque involucra estos receptores, y específicamente el receptor delta, en la formación de memoria social y eso podría ayudar a explicar por qué los antagonistas de estos receptores ayudan a los pacientes con esquizofrenia", detalla Leroy. A finales de 2020 se publicó un metaanálisis en la revista Neuropsychopharmacology que revela que los antagonistas de opioides mejoran los síntomas de la esquizofrenia, aunque sus mecanismos de acción son desconocidos todavía.

"Por los modelos de ratón de esquizofrenia sabemos que la zona CA2 está mal regulada en esta patología, y que esos ratones no pueden formar memoria social. Y lo que estamos haciendo ahora es ver cómo la plasticidad que hemos demostrado en esta publicación, se puede aprovechar para rescatar la capacidad de formar memoria social en estos animales".

Para continuar con esta investigación el Dr. Leroy cuenta con el apoyo de la fundación Brain and Behavior de Nueva York, que se dedica al estudio de las enfermedades psiquiátricas y que le ha concedido una beca NARSAD. "Nuestra investigación se centra en determinar los mecanismos basados en circuitos mediante los cuales las regiones cerebrales como el hipocampo y la corteza prefrontal transmiten información cognitiva al hipotálamo para modular comportamientos motivados innatos, como la sociabilidad o la agresión. La comprensión de las funciones normales y disfuncionales de estos circuitos es de importancia crítica en los trastornos psiquiátricos", explica Félix Leroy.