La ausencia de una proteína que activa las defensas antivirales del cuerpo puede causar una rara enfermedad autoinflamatoria de tipo reumatoide. La afección, a la que se ha denominado deficiencia de TBK1, era conocida anteriormente por los científicos, pero su nombre, causa y tratamiento se han establecido por primera vez en el estudio publicado, recientemente, en la revista ´Cell´.

Según el equipo de investigación mundial dirigido por el Hospital Mount Sinai de EEUU. la ausencia de la proteína, conocida como TBK1 (quinasa de unión a TANK 1), hace que las células sean vulnerables a una forma discordante de muerte celular programada en respuesta al factor de necrosis tumoral (TNF). Este defecto genético puede ser abordado de manera efectiva mediante terapias agentes que bloquean la fuente de la inflamación. En concreto, se han sugerido fármacos aprobados por la FDA conocidos como inhibidores del TNF.

Las mutaciones homocigotas en TBK1 , que ocurren cuando los progenitores transmiten copias del gen aberrante que codifica la proteína, son extremadamente raras. Con base en estudios anteriores en modelos de ratón y cultivos de células humanas, los investigadores asumieron que estas mutaciones dejarían a los individuos susceptibles a una amplia gama de infecciones virales. En cambio, encontraron que ninguna de las cuatro personas de la cohorte que estudiaron, de 7 a 32 años, mostraba signos de inmunidad antiviral inadecuada. Más bien, todos padecían una afección autoinflamatoria sistémica que resultaba de una respuesta desregulada al TNF, una proteína importante involucrada en el control de la inflamación y la muerte celular.

"La señalización de TBK1 activa los mecanismos antivirales del cuerpo para combatir las infecciones y bloquear las diferentes etapas de la replicación viral, así como controlar la inflamación mediada por TNF", según el autor principal Justin Taft, investigador del Departamento de Microbiología del Instituto de Inmunología de Precisión. y el Centro de Errores Congénitos de Inmunidad de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai. "Pero si una mutación evita la expresión del gen TBK1 o altera su función, las células se vuelven demasiado sensibles al TNF. Y eso puede desencadenar una cantidad desproporcionada de muerte celular, lo que desencadena una violenta cascada de desechos de las células moribundas que inflama el tejido circundante y alimenta la inflamación ".

Al tratar a las personas con deficiencia de TBK1 con terapias anti-TNF, el equipo dirigido por Mount Sinai confirmó sus sospechas sobre la biología subyacente de la afección genética. "Básicamente, hemos definido una nueva enfermedad y sus mecanismos asociados de autoinflamación, que anteriormente se manejaban con tratamientos con esteroides, medicamentos antiinflamatorios no esteroides u otras terapias no específicas que los médicos consideraban que valía la pena probar", según Dusan Bogunovic, director del Centro de Errores Congénitos de Inmunidad y miembro del Instituto de Inmunología de Precisión y del Instituto de Desarrollo y Salud Infantil de Mindich; y autor principal del estudio. "Pudimos atacar la afección de manera directa y efectiva con inhibidores de TNF una vez que conocimos los factores causantes de la inflamación. Y la mejora clínica fue rápida y sustancial ".

Para el Dr. Taft, el trabajo del equipo global de investigadores subraya el poder del campo cada vez más vital de la medicina personalizada. "Comenzamos con cuatro individuos que se sabía que tenían una mutación homocigótica de TBK1 e hicimos un extenso trabajo de laboratorio para determinar cómo el defecto podía inducir esta reacción autoinflamatoria", dice el Dr. Taft. "Y a partir de la genética descubrimos no solo un mecanismo plausible de la enfermedad y nueva información sobre la biología de TBK1, sino que identificamos un tratamiento específico de la enfermedad que mejora significativamente la condición autoinflamatoria".

Además de Mount Sinai, el esfuerzo de investigación colaborativo incluyó el Centro Médico de la Universidad Erasmus en los Países Bajos, Mayo Clinic, el Instituto Nacional de Investigación Genómica Humana, Imperial College London, SRCC Children´s Hospital y los Hospitales Jaslok y Breach Candy en Mumbai, India, y la Universidad Hacettepe. en Ankara, Turquía.