Descubren una vulnerabilidad metabólica en el linfoma difuso de células B grandes
El eje formado por la sirtuína-3 y el regulador transcripcional ATF4 ofrece una excelente diana terapéutica, según un nuevo estudio.
Científicos de diversos centros estadounidenses han descubierto que el interruptor transcripcional ATF4 puede ser explotado para inducir la muerte del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). Este tipo de cáncer es altamente dependiente de reacciones que generan intermediarios del ciclo de Krebs (CK), esencial para la supervivencia celular en ...
Científicos de diversos centros estadounidenses han descubierto que el interruptor transcripcional ATF4 puede ser explotado para inducir la muerte del linfoma difuso de células B grandes (LDCBG). Este tipo de cáncer es altamente dependiente de reacciones que generan intermediarios del ciclo de Krebs (CK), esencial para la supervivencia celular en condiciones aeróbicas. El estudio demuestra que ATF4 está vinculado a este tipo de metabolismo, denominado anaplerótico, como consecuencia de la elevada actividad de la sirtuína-3, la cual estimula el flujo de glutamina al CK. En los experimentos realizados, la depleción de sirtuína-3 resultó en una reducida actividad de ATF4, con la consiguiente disminución del flujo de sustratos al CK.
Un efecto adicional de la deficiencia en sirtuína-3 fue la regulación negativa de genes relacionados con la biosíntesis e importación de aminoácidos. Ari Melnick, científico del centro Weill Cornell Medicine y director del estudio, afirma que ATF4 constituye una vulnerabilidad de elevado valor terapéutico, ya que su actividad es común a todos los tipos de LDCBG, independientemente de la mutación que los haya generado. Esta noción viene apoyada por investigaciones previas del mismo laboratorio, en las que un inhibidor selectivo de la sirtuína-3 eliminó LDCBGs portadores de diferentes mutaciones impulsoras del crecimiento maligno. El mismo efecto ha sido ahora conseguido con un inhibidor de ATF4. El uso combinado de ambos inhibidores exhibió un efecto sinérgico, circunstancia que está ahora siendo examinada para desarrollar un potencial nuevo tratamiento.
