Investigadores del Instituto Max Planck de Biología Celular Molecular y Genética (MPI-CBG), en Alemania, ha descubierto una causa de por qué algunas personas desarrollan enfermedad del hígado graso a pesar de seguir una dieta sana y equilibrada, según publican en la revista ´Nature Communications´.

La epidemia de obesidad en todo el mundo ha aumentado el riesgo de acumular grasa en el hígado, un preámbulo de la inflamación y la enfermedad hepática. Sin embargo, una paradoja aún intrigante es el desarrollo de hígado graso en individuos delgados y de peso normal y en individuos que siguen una dieta saludable. Los científicos saben que dos genes, el RNF43 y el ZNRF3, están mutados en pacientes con cáncer de hígado. Sin embargo, hasta ahora se desconocía su papel en el desarrollo del cáncer de hígado.

La nueva investigación describe ahora que la pérdida o mutación de estos genes provoca una acumulación de lípidos e inflamación en el hígado en ratones no obesos alimentados con una dieta normal. Estas alteraciones genéticas no sólo aumentan la acumulación de grasa sino también el número de células hepáticas (hepatocitos) en proliferación.

En los pacientes humanos, estas alteraciones también aumentan el riesgo de desarrollar EHNA e hígado graso y reducen el tiempo de supervivencia del paciente. Estos hallazgos podrían facilitar el descubrimiento de personas en riesgo y promover nuevas intervenciones terapéuticas y un mejor manejo de la enfermedad.

El hígado es nuestro órgano metabólico central, vital para la desintoxicación y la digestión. Las enfermedades hepáticas crónicas, como la cirrosis, la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA, hígado inflamado), así como el cáncer de hígado, van en aumento en todo el mundo, con una mortalidad combinada de dos millones de individuos cada año.

Por lo tanto, es más importante que nunca comprender sus causas y los mecanismos moleculares subyacentes de las enfermedades hepáticas con el fin de prevenir, gestionar y tratar estos subgrupos de población de pacientes en aumento. Estudios genómicos anteriores sobre el cáncer identificaron a RNF43 y ZNRF3, como genes mutados en pacientes con cáncer de colon y de hígado. Sin embargo, su papel en la enfermedad hepática ha sido inexplorado.

El laboratorio de investigación de Meritxell Huch en el MPI-CBG, junto con sus colegas del Instituto Gurdon (en Cambridge, Reino Unido) y de la Universidad de Cambridge, ha investigado ahora los mecanismos por los que las alteraciones de estos dos genes pueden afectar a la aparición de enfermedades hepáticas.

Para lograr este objetivo, los investigadores trabajaron con ratones como modelo animal, datos de individuos humanos, tejidos humanos y cultivos de organoides hepáticos, que son microestructuras celulares en 3D formadas por hepatocitos que se asemejan al hígado en una placa.

Germán Belenguer, primer autor del estudio e investigador postdoctoral en el grupo de Meritxell Huch, explica que, "con el organoide, pudimos cultivar hepatocitos mutados sólo en estos genes, y vimos que la pérdida de éstos activa una señal que regula el metabolismo de los lípidos".

"Como resultado, el metabolismo de las grasas deja de estar bajo control y los lípidos se acumulan en el hígado, lo que conduce a su vez a un hígado graso --prosigue--. Otro resultado de la señal activada es que los hepatocitos se multiplican sin control. Ambos mecanismos combinados facilitan la progresión hacia la enfermedad del hígado graso y el cáncer".

A continuación, los científicos compararon los resultados de los experimentos con los datos de los pacientes en un conjunto de datos de acceso público del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer.

Evaluaron el pronóstico de supervivencia cuando los dos genes están mutados en pacientes con cáncer de hígado y descubrieron que los pacientes con estos genes mutados presentan la enfermedad del hígado graso y tienen un peor pronóstico que los pacientes con cáncer de hígado con los dos genes sin mutar.

"Nuestros hallazgos pueden ayudar a identificar a los individuos con una mutación en RNF43/ZNRF3 y, por tanto, con riesgo de desarrollar un hígado graso o un cáncer de hígado", afirma Meritxell Huch.

En su opinión, "con el alarmante aumento del consumo de grasas y azúcares en todo el mundo, reconocer a los individuos ya predispuestos por ser portadores de esas mutaciones genéticas podría ser importante para la intervención terapéutica y el manejo de la enfermedad, especialmente en etapas muy tempranas o incluso antes de que se inicie la enfermedad".

"Necesitaremos más estudios para seguir caracterizando las funciones de los dos genes en la enfermedad del hígado graso humano, la EHNA y el cáncer de hígado humano, y para identificar terapias que puedan ayudar a aquellos pacientes que ya están intrínsecamente predispuestos a desarrollar la enfermedad", concluye.