Un estudio del Hollings Cancer Center en la Medical University of South Carolina (EEUU) arroja luz sobre mejores formas de prevenir y tratar el cáncer colorrectal, tras descubrir la conexión entre una serie de vías, acciones entre moléculas que conducen a un cambio en la célula, lo que mostró cómo interactúan las células cancerosas y el sistema inmunitario.

Este estudio, dirigido por el investigador del MUSC Hollings Cancer Center, Raymond DuBois, y publicado en el ´Cancer Prevention Research´, proporciona pruebas sólidas de un nuevo enfoque terapéutico para ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer.

El cáncer colorrectal (CCR) es uno de los tipos de cáncer más comunes y la segunda causa principal de muerte por cáncer. Los casos de CCR han ido en aumento entre los jóvenes de los EEUU, pero los investigadores no están muy seguros de por qué. DuBois, quien también es Profesor Universitario Distinguido en la Facultad de Medicina de MUSC, considera que la baja tasa de supervivencia a cinco años es inaceptable para los pacientes con CCR con enfermedad en etapa 4 (avanzada).

A pesar de las mejoras prometedoras en los tratamientos contra el cáncer, las inmunoterapias, que ayudan al sistema inmunitario a combatir el cáncer, como los inhibidores de puntos de control, han tenido resultados clínicos decepcionantes en muchos tumores sólidos, incluido el CCR. Para encontrar opciones más efectivas para los pacientes, los científicos han estudiado varias vías moleculares para encontrar nuevos objetivos farmacológicos.

Sin embargo, gran parte de esta investigación se realiza con CCR en etapa tardía, cuando ya hay metástasis o propagación de la enfermedad. "Observar las interacciones entre el cáncer y las células inmunitarias en las primeras etapas del desarrollo del cáncer puede proporcionar más respuestas para el campo. Actualmente, hay muy poca comprensión de lo que sucede en el sistema inmunitario en la etapa premaligna", señala DuBois.

El verano pasado, DuBois publicó datos que identificaron cómo una determinada mutación o cambio genético permite que los tumores evadan la detección por parte del sistema inmunitario en pacientes con CCR. Esta nueva publicación se basa en esa base y agrega piezas al rompecabezas del "panorama general" que finalmente conducirá a mejores soluciones para los pacientes con cáncer.

Las células cancerosas pueden prosperar en el cuerpo de una persona cuando se esconden del sistema inmunitario. El sistema inmunitario está diseñado para matar y eliminar las células mutadas: las células T CD8+ citotóxicas matan las células cancerosas y los macrófagos fagocíticos limpian los desechos celulares. Sin embargo, el cáncer a menudo se burla de los intrincados mecanismos del sistema inmunitario.

En un viaje a través de las vías de señalización, DuBois y sus colegas descifraron el mecanismo que subyace a la evasión inmunitaria en el CCR temprano. Los mecanismos de cómo se regula PD-1 en las células T CD8+ y los macrófagos en el entorno del tumor aún no están claros en su mayoría. Mediante el uso de modelos de ratón de CRC y técnicas genéticas complejas, el equipo de DuBois y su colaboradora Jessica Lang, de la Universidad de Wisconsin-Madison, identificaron que la vía EP4-PI3K-NF?B-PD-1 era responsable de la evasión de la inmunidad CCR.

Un nuevo objetivo de tratamiento contra el cáncer

Primero, los investigadores encontraron un papel novedoso de la prostaglandina PGE 2 en la evasión inmune tumoral. Las prostaglandinas son moléculas grasas similares a las hormonas que se liberan temprano en respuesta a la inflamación. La PGE 2 es la prostaglandina más abundante que se encuentra en los cánceres humanos, incluido el CCR. Además, los niveles altos se asocian con un mal pronóstico.

"Descubrimos que el mediador inflamatorio PGE 2 activa la expresión de PD-1 a través de una serie de vías intermedias. El resultado es que las células T CD8+ y los macrófagos no atacan de manera efectiva a las células cancerosas en desarrollo", dijo DuBois.

A continuación, el equipo de investigación identificó que el bloqueo de la molécula EP4 podría "liberar" el sistema inmunológico y restaurar las funciones de lucha contra el cáncer. "En un modelo de ratón de CRC, descubrimos que el bloqueo de EP4 con una nueva clase de inhibidor de receptor restauró la citotoxicidad de las células T CD8+", explica DuBois, quien señala que interrumpir la vía a través de EP4 redujo los niveles de PD-1 tanto en las células T CD8+ como en los macrófagos, lo que incrementó las funciones de lucha contra el cáncer de las células inmunitarias en los intestinos.

En el CCR y otros tipos de cáncer, los altos niveles de moléculas específicas, como PD-1, se asocian con una peor supervivencia. Sin embargo, la razón biológica antes no era aparente. "Nuestros datos muestran que la prueba de concepto está ahí y que el efecto negativo de PD-1 se puede revertir", señala DuBois. En el futuro, puede haber varias opciones para el uso de inhibidores de EP4, incluida su combinación con inhibidores de puntos de control en pacientes con cánceres más avanzados.

Dado que los datos muestran que el bloqueo de EP4 es potencialmente efectivo como tratamiento temprano para el CCR, el equipo de investigación planea profundizar en estos hallazgos al observar subconjuntos de las vías y realizar estudios en la enfermedad metastásica. También planean observar el papel de esta vía e inhibidor en otros tipos de cáncer.