La pérdida del cromosoma Y en las células sanguíneas de los hombres se asocia con enfermedad cardiaca y mortalidad, pero hasta ahora no se había identificado una relación causal clara. Ahora, investigadores de la Universidad de Uppsala (Suecia) demuestran en un estudio internacional publicado en la revista ´Science´ que la pérdida del cromosoma Y en los glóbulos blancos provoca el desarrollo de fibrosis en el corazón, el deterioro de la función cardíaca y la muerte por enfermedades cardiovasculares en los hombres.

Los hombres mueren de media varios años más jóvenes que las mujeres, una diferencia que estudios anteriores han relacionado con la pérdida del cromosoma Y en los glóbulos blancos de los hombres. Este cambio genético, que se produce a lo largo de la vida, se denomina mLOY (por mosaic Loss Of Y, en inglés). Es muy frecuente y se detecta en al menos el 20% de los hombres de 60 años y el 40% de los de 70.

Estudios anteriores han demostrado que los hombres con mLOY en la sangre tienen un mayor riesgo de desarrollar enfermedades relacionadas con la edad, como el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. El nuevo estudio establece que los hombres con mLOY en los glóbulos blancos también tienen un mayor riesgo de morir de enfermedades cardiovasculares, la causa más común de muerte en los seres humanos.

Sin embargo, hasta ahora no se sabía si la presencia de mLOY en los glóbulos blancos tenía un efecto directo en la progresión de la enfermedad en otros órganos.

El estudio actual describe una nueva relación causal cuando los investigadores utilizaron la herramienta de edición genética CRISPR para generar modelos de ratón con mLOY en sus glóbulos blancos. Descubrieron que mLOY causaba daños directos en los órganos internos de los animales y que los ratones con mLOY tenían una supervivencia más corta que los ratones sin mLOY.

"En los modelos de ratón utilizados en el estudio, se eliminó el cromosoma Y del ratón para imitar la condición humana de mLOY y analizamos las consecuencias directas que esto tenía. El examen de los ratones con mLOY mostró una mayor cicatrización del corazón, conocida como fibrosis. Vimos que mLOY provoca la fibrosis que conduce a un deterioro de la función cardíaca", afirma Lars Forsberg, profesor asociado del Departamento de Inmunología, Genética y Patología de la Universidad de Uppsala, y codirector del estudio junto con el profesor Kenneth Walsh, de la Universidad de Virginia (Estados Unidos).

Los investigadores también pudieron corroborar el efecto causal en el ratón a través de estudios epidemiológicos en humanos, en los que descubrieron que el mLOY es un nuevo factor de riesgo significativo de muerte por enfermedad cardiovascular en los hombres.

Estos estudios se llevaron a cabo con datos del Biobanco del Reino Unido, una base de datos con información genómica y sanitaria de medio millón de individuos de edad normal entre 40 y 70 años al inicio del estudio. Los hombres con mLOY en la sangre al inicio del estudio mostraban un riesgo aproximadamente un 30% mayor de morir por insuficiencia cardíaca y otros tipos de enfermedades cardiovasculares durante aproximadamente 11 años de seguimiento.

"También vemos que los hombres con una mayor proporción de glóbulos blancos con mLOY en la sangre tienen un mayor riesgo de morir por enfermedad cardiovascular. Esta observación coincide con los resultados del modelo de ratón y sugiere que mLOY tiene un efecto fisiológico directo también en los seres humanos", afirma Lars Forsberg.

El estudio describe por primera vez un mecanismo por el que el mLOY en la sangre provoca enfermedades en otros órganos e identifica además un posible tratamiento. Se demuestra que el mLOY en un determinado tipo de glóbulos blancos del corazón de los ratones, los llamados macrófagos cardíacos, estimula una vía de señalización conocida que conduce a un aumento de la fibrosis. Cuando los investigadores bloquearon esta vía de señalización, los cambios patológicos en el corazón causados por mLOY pudieron revertirse.

"La relación entre mLOY y la fibrosis es muy interesante, sobre todo teniendo en cuenta las nuevas estrategias de tratamiento de la insuficiencia cardíaca, la fibrosis pulmonar y ciertos cánceres que pretenden contrarrestar la aparición de la fibrosis. Los hombres con mLOY podrían ser un grupo de pacientes que responden especialmente bien a dicho tratamiento", añade Lars Forsberg.