Un equipo del Instituto Nacional de Investigación en Salud y Medicina de Francia (Inserm) junto con con sus homólogos del Hospital Universitario de Lausana (CHUV), en Suiza, han probado la eficacia de la terapia de inyección de GnRH para mejorar las funciones cognitivas de un pequeño grupo de pacientes con síndrome de Down, según publican en la revista ´Science´.

En primer lugar, los científicos pusieron de manifiesto una disfunción de las neuronas de la GnRH en un modelo animal de síndrome de Down y sus repercusiones en el deterioro de la función cognitiva asociado a la enfermedad. A continuación, se llevó a cabo un estudio piloto para probar la terapia de inyección pulsátil de GnRH en siete pacientes. Los resultados fueron prometedores ya que la terapia permitió mejorar la función cognitiva y la conectividad cerebral.

El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, afecta a uno de cada 800 nacimientos y provoca diversas manifestaciones clínicas, entre ellas el deterioro de la capacidad cognitiva. Con la edad, el 77% de las personas que lo padecen experimentan síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer. La pérdida gradual de la capacidad olfativa, típica de las enfermedades neurodegenerativas, también es frecuente desde el periodo prepuberal, con posibles déficits de maduración sexual en los hombres.

Descubrimientos recientes han sugerido que las neuronas que expresan la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) -conocida por regular la reproducción a través del hipotálamo- podrían actuar también en otras regiones del cerebro con un papel potencial en otras funciones, como la cognición.

Con esta idea en mente, el equipo del laboratorio de Neurociencia y Cognición de Lille (Inserm/Universidad de Lille, Hospital Universitario de Lille), dirigido por el director de investigación del Inserm, Vincent Prévot, estudió el mecanismo que regula la GnRH en modelos de ratón del síndrome de Down.

El laboratorio demostró que cinco cadenas de microARN que regulan la producción de esta hormona -que se encuentran en el cromosoma 21- son disfuncionales. Este cromosoma supernumerario provoca entonces anomalías en las neuronas que secretan GnRH. Estos resultados se confirmaron tanto a nivel genético como celular. Los científicos del Inserm pudieron demostrar que las deficiencias cognitivas y olfativas progresivas observadas en los ratones estaban estrechamente relacionadas con la secreción disfuncional de GnRH.

Los científicos del Inserm fueron capaces de demostrar que la restauración de la función fisiológica del sistema GnRH restablece las funciones cognitivas y olfativas en los ratones trisómicos.

Estos hallazgos en ratones se discutieron con Nelly Pitteloud, profesora de la Facultad de Biología y Medicina de la Universidad de Lausana y jefa del Departamento de Endocrinología, Diabetología y Metabolismo del CHUV. Su investigación se centra en la deficiencia congénita de GnRH, una enfermedad rara que se manifiesta por la ausencia de pubertad espontánea. A estos pacientes se les administra una terapia de GnRH pulsátil para reproducir el ritmo natural de secreción de esta hormona, con el fin de inducir la pubertad.

Por ello, los investigadores decidieron comprobar la eficacia de la terapia de GnRH pulsátil sobre los déficits cognitivos y olfativos en ratones trisómicos, siguiendo un protocolo idéntico al utilizado en humanos. Al cabo de 15 días, el equipo pudo demostrar el restablecimiento de las funciones olfativas y cognitivas de los ratones.

La siguiente etapa para los científicos y médicos consistió en un ensayo clínico piloto en pacientes para evaluar los efectos de este tratamiento. Siete hombres con síndrome de Down, de entre 20 y 50 años, recibieron una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante 6 meses a través de una bomba colocada en el brazo. Se realizaron pruebas cognitivas y olfativas, así como exámenes de resonancia magnética antes y después del tratamiento.

Desde el punto de vista clínico, el rendimiento cognitivo aumentó en 6 de los 7 pacientes con una mejor representación tridimensional, una mejor comprensión de las instrucciones, una mejora del razonamiento, la atención y la memoria episódica. Sin embargo, el tratamiento no tuvo ningún impacto en la capacidad olfativa. Estas medidas de mejora de las funciones cognitivas fueron confirmadas por las imágenes cerebrales realizadas por el Departamento de Neurociencias Clínicas del CHUV, que revelaron un aumento significativo de la conectividad funcional.

Estos datos sugieren que el tratamiento actúa sobre el cerebro reforzando la comunicación entre determinadas regiones del córtex. "El mantenimiento del sistema GnRH parece desempeñar un papel clave en la maduración del cerebro y las funciones cognitivas", explica Prévot. "En el síndrome de Down, la terapia de GnRH pulsátil parece prometedora, sobre todo porque se trata de un tratamiento existente sin efectos secundarios significativos", añade Pitteloud.

Estos prometedores resultados justifican ahora el lanzamiento de un estudio más amplio, con la inclusión de mujeres, para confirmar la eficacia de este tratamiento en personas con síndrome de Down, pero también para otras afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.