Con preponderancia de entidades e instituciones españolas, y participación de Francia, Alemania e Italia, el proyecto GENICAR de producción de células alogénicas CAR-NK y CAR-T se basa en células inducidas pluripotentes (iPSC), con un sistema de inserción génica revolucionario (llamado coloquialmente "trenecito") donde se pueden añadir múltiples CARs, citoquinas y otros genes.

Para conocer detalles de este proyecto y lo que prefigura como última frontera en medicina, la Fundación General CSIC y la Fundación Ramón Areces actualizan datos sobre terapia génicas y celulares avanzadas.

Dr Daniel Bachiller

El director del laboratorio de terapias avanzadas del Centro de Investigaciones Biológicas del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), doctor Daniel Bachiller, presentó al experto invitado, llegado directamente de Reino Unido.

Por su parte, los trabajos de Bachiller destacan en el área de la biología de las células madre y su aplicación a las terapias avanzadas. Con investigaciones en CAR 019 y 020 y sobre infecciones fúngicas en coordinación que equipos de investigación de Alemania (Hospital Universitario de Würzburg).

Dr Alejandro Madrigal

El profesor Alejandro Madrigal, investigador del University College of London (UCL) en Reino Unido, dictó su conferencia titulada "Terapia génica y celular avanzada… Más allá de la última frontera". Durante la misma, describió la plataforma innovadora de producción de células alogénicas CAR-NK y CAR-T que se basa en células inducidas pluripotentes (iPSC), con un nuevo sistema de inserción génica al que se pueden acoplar múltiples CARs, citoquinas y otros genes con finalidad terapéutica. Dentro de un innegable potencial para transportar y completar terapias celulares a leucemias, tumores sólidos, infecciones y procesos inflamatorios severos.

Madrigal, que es hematólogo e inmunólogo, inició su charla científica con mención a las células madre que "están en boca de todos". Ante el hecho de que la división celular es capaz de invadir la médula ósea y se produce la leucemia. Realidad para la que las terapias celulares y génicas empezaron su camino en 1950.

Describió el hallazgo del primer trasplante de médula después de que la madre y activista Shirley lograra la ansiada intervención para su hijo Anthony Nolan en 1974. Caso que elevó la curva de supervivencia desde sus niveles más bajos en leucemias al prodigarse estos trasplantes. Lo que, según el conferenciante, permite al mundo tener hoy más de 40 millones de donantes de médula ósea en el mundo. Hasta llegar a cifras de supervivencia después de trasplante en 2017 mucho más positivas, pero nunca suficientes.

Lamentó Madrigal que la mitad de los pacientes trasplantados de médula no sobrevivan en el tiempo, en un 25% por culpa de los rechazos y en la misma proporción por infecciones. Entre otras cosas porque los tumores desarrollan estrategias de escape por selección darwiniana que les permiten engañar a los linfocitos para que estén inertes. Ya que los antígenos asociados a tumores (AAT) suelen estar limitados a las células tumorales con escaso nivel de expresión, como describió tan bien el profesor Carl H June de la Universidad de Pensilvania y experto en CAR-T que visitó recientemente la Fundación Ramón Areces. En cuanto a la universidad americana cedió sus derechos por un billón de dólares para la comercialización de Kimriah, primera terapia CAR-T.

Sobre las aludidas terapias CAR-T, el doctor Madrigal, recientemente nombrado Sir por la extinta reina Isabel II de Reino Unido, explicó que dan muy buenos resultados en el 50% de los casos, pero tienen el problema de un alto coste que puede rondar los 300.000 euros por tratamiento y paciente con alta toxicidad. Se trata de tratamientos que hoy centran mil ensayos clínicos en el mundo y que ya cuentan con 6 terapias aprobadas.

Junto a estas pegas también señaló que usar vectores transportadores para llevar la terapia a la célula tumoral, como lentivirus, retrovirus o adenovirus, entre otros posibles, es algo que resulta problemático. Esencialmente por su coste económico y en tiempo, su potencial mutagénesis en la inserción, su variabilidad y su efecto de cuello de botella en la producción.

Para superar la dificultosa escalabilidad de las terapias CAR-T, Madrigal se apoyó en los trabajos del japonés Shinya Yamanaka, quien mereció el premio Nobel de medicina en 2012 por su método que convierte células ya adultas en células tan moldeables como las embrionarias mediante un cóctel de 4 genes conocido como OSKM. En respuesta a un proceso que el ponente definió como de retrodiferenciación.

Madrigal asumió como necesario para ganar en escalabilidad utilizar células alógenas en tanques biorreactores. En eso se basa el proyecto GENICAR, que aúna los esfuerzos investigadores de Francia (CEA), Alemania (Universidad de Würzburg), Italia (BGCH, Hospital Bambino Gesú) y España, a través de la Fundación General CSIC, el Banco de Sangre y Tejidos (BST) y la spin off Avanther Therapeutics. Un consorcio que se propone hacer extensible las terapias CAR-T a los tumores sólidos, además de las neoplasias de la sangre, y también a las enfermedades neurodegenerativas, las patologías infecciosas, la fibrosis cardíaca y el envejecimiento.

GENICAR se propone completar las fases de carga, diferenciación y validación preclínica, mediante producción de iPSC basado en el programa de medicina regenerativa (IDIBELL) que desarrolla el doctor Álvarez-Palomo en el Banco de Sangre y Tejidos con células CD34 y sus posibilidades de clonación génica de colonias granulocíticas, mielocíticas y eritrocíticas.

Como nuevos antígenos tumorales específicos, se refirió a la tirosina kinasa ROR2, aberración expresada en tumores de mama, riñón, glioblastoma y mieloma múltiple, además de otras hemopatías y tumores sólidos.

Concretamente, sobre mieloma múltiple, el ponente señaló los pobres resultados que se consiguen con agentes inmunomoduladores (Lenalidomide, Dexamethasone) inhibidores de proteasoma (Bortezomib) y anticuerpos anti CD38 (Daratumumab). A los que opuso las interesantes posibilidades de terapias con células T, GPRC5D y FCRL5, de la proteína G y receptor de la proteína 5, respectivamente.

GENICAR supone el uso de una plataforma multicarga que Madrigal denominó "trenecito" a la que poder subir antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA) y los referidos GPRC5D y FCRL5. Algo perceptible mediante microscopia epifluorescente.

Describió también el proceso de recombinación homóloga del gen CCR5. Una plataforma de muelle de carga (Docking Platform) capaz de integrar diferentes terapias disruptivas dentro de un único protocolo simplificador. Y que puede incluir además un mecanismo de suicidio o anulación cuando se desee abortar la terapia como medida de seguridad. Con los objetivos de ofrecer a la industria mayor escalabilidad, menor toxicidad y también menores costes.

A lo que sumó las mejores prestaciones de combinar terapias iPS CAR y NT, natural killers, frente a emplear sólo CAR-T, al usar material alogénico con menos toxicidad y mayor capacidad de producción industrial. Además de ofrecer una mayor versatilidad frente a tumores sólidos y aplicaciones contra el envejecimiento celular.

Se trata, según sus promotores de productos basados en células iPS con gran potencial frente a las enfermedades infecciosas y las resistencias bacterianas a los antibióticos. Como ya estudia la parte alemana de GENICAR en enfermedades fúngicas que causan dos millones de muertes al año y costes sanitarios que superan los 4 billones de dólares. Con el ejemplo de la aspergilosis y la murcomicosis.

El doctor Bachiller amplió la explicación del doctor Madrigal al confirmar que los bancos previstos estarán caracterizados y contarán con todos los pasos validados. De forma que se conseguirá un abaratamiento de la producción. Los genes entrarán en la plataforma, que Madrigal denomina "trenecito", mediante transposones, o genes saltarines, en paquetes múltiplos de 4 que pueden ofrecer espacio a terapias más potentes y polivalentes. Dado que la mitad del genoma humano se compone de este tipo de genes de ubicación cambiante, como se acaba de descubrir recientemente en una secuenciación completa.

Finalmente, Madrigal confió en poder ofrecer para la realización de ensayos clínicos células estandarizadas en tres años para poder desarrollar terapias a costes más económicos, que podrían oscilar entre los 6.000 euros por tratamiento y paciente en un entorno en el que, aseguró, habrá tantas CAR-T como en los anaqueles de las antiguas boticas.