Investigadores del Barts Cancer Institute de la Universidad Queen Mary de Londres (Reino Unido), el Instituto Italiano de Medicina Genómica y la Universidad de Milán (Italia) han identificado un nuevo papel de un gen cancerígeno en el control de un importante proceso genético que sustenta la variación genética en el cáncer de próstata.

Los resultados, publicados en la revista científica ´Cell Reports´, revelan cómo el gen influye en la generación de variantes genéticas en el cáncer de próstata que pueden predecir la recaída de la enfermedad y representar nuevas dianas farmacológicas para mejorar la supervivencia de los pacientes.

"El cáncer de próstata es el cáncer masculino más común en el mundo y la principal causa de muerte relacionada con el cáncer masculino. Su composición genética es muy variable, lo que dificulta el diagnóstico y el tratamiento, ya que no existe un enfoque único para tratar a los pacientes. El conocimiento de los factores de la variabilidad genética nos ayudará a comprender mejor la enfermedad y a mejorar los tratamientos", ha comentado el doctor Prabhakar Rajan, coautor del estudio.

El empalme alternativo es el proceso por el que se barajan segmentos de genes para crear diferentes combinaciones de código genético conocidas como "variantes de empalme", que proporcionan las instrucciones para fabricar proteínas. Mediante el splicing alternativo, un solo gen puede codificar múltiples proteínas diferentes que se expresan a distintos niveles y tienen diversas funciones en la célula.

El splicing alternativo es un proceso importante para regular la expresión de los genes y generar diversidad genética y proteica en las células normales; sin embargo, está alterado en muchos tipos de cáncer, incluido el de próstata.

En este estudio, el equipo identificó que el gen cancerígeno FOXA1 es un regulador clave del splicing alternativo en el cáncer de próstata y puede controlar la generación de variantes de empalme que influyen en la recaída de la enfermedad y la supervivencia de los pacientes.

FOXA1 es un tipo de proteína conocida como factor de transcripción pionero. Los factores de transcripción pueden seleccionar qué genes del ADN se transcriben en las instrucciones utilizadas para fabricar proteínas dentro de nuestras células y el ritmo al que esto ocurre.

Como factor pionero, FOXA1 abre el ADN para su unión a distintos factores de transcripción. Se ha descubierto que los cambios en FOXA1 impulsan el inicio y la progresión del cáncer de próstata.

Al evaluar el empalme alternativo en modelos de líneas celulares y casos primarios de cáncer de próstata, el equipo descubrió que los altos niveles de FOXA1 limitaban la diversidad genética hacia variantes de empalme que tienen un beneficio funcional para las células cancerosas.

Las investigaciones revelaron que FOXA1 favorecía las variantes de empalme que estaban presentes en niveles altos dentro de las células y silenciaba las variantes de empalme expresadas en niveles bajos, reduciendo así la variabilidad de empalme en el cáncer de próstata.

"Este hallazgo único nunca se ha demostrado antes para un controlador de empalme alternativo y puede significar que FOXA1 dirige las células del cáncer de próstata para actuar de una manera particular que puede ser perjudicial para los pacientes", ha añadido Rajan.

Posibles nuevas dianas para el tratamiento

Para determinar si el splicing alternativo controlado por FOXA1 tenía un impacto en la supervivencia de los pacientes, el equipo analizó los datos clínicos de más de 300 pacientes con cáncer de próstata primario, disponibles a través de The Cancer Genome Atlas.

Aunque los niveles elevados de FOXA1 redujeron la variabilidad del empalme, el equipo descubrió que FOXA1 potenciaba la inclusión de segmentos genéticos en variantes de empalme que son fuertes marcadores de recurrencia del cáncer de próstata.

Utilizando líneas celulares de cáncer de próstata, el equipo reveló que la inclusión de un segmento genético concreto en la variante de empalme de un gen llamado FLNA, que está controlado por FOXA1, confería una ventaja de crecimiento a las células de cáncer de próstata, lo que podría impulsar la recaída temprana de la enfermedad.

"Este estudio ilustra cómo podemos aprovechar el poder de la genómica para hacer importantes descubrimientos científicos sobre cómo se controla la variabilidad genética en el cáncer de próstata. Esperamos que nuestros hallazgos tengan una repercusión clínica al identificar marcadores más precisos de la recidiva de la enfermedad y nuevas dianas farmacológicas potenciales", ha remachado Rajan.

El equipo desea ahora seguir comprobando si las variantes de empalme que han identificado vinculadas a la recidiva del cáncer son útiles para predecir la recaída de la enfermedad en la realidad, y emprender experimentos para determinar si la focalización en estos genes podría representar nuevas formas de tratar el cáncer de próstata.