Un nuevo estudio podría haber resuelto el misterio que rodea a la enfermedad de Crohn, una enfermedad inflamatoria del intestino en la que las defensas inmunitarias, destinadas a atacar a los microbios invasores, se dirigen por error al propio tracto digestivo del organismo, según publican sus autores en la revista ´Nature´. El norovirus, una infección común que provoca vómitos y diarrea, es uno de los varios virus y bacterias que se cree que desencadenan la aparición de la enfermedad en los pacientes de Crohn, pero se desconoce el motivo.

La pista surgió cuando estudios anteriores descubrieron que un determinado cambio genético (mutación) está presente en la mayoría de los pacientes con la enfermedad. Esta mutación hace que las células del revestimiento intestinal sean más vulnerables a los daños. Sin embargo, el misterio se profundizó de nuevo cuando se supo que la mitad de los estadounidenses tienen esta misma mutación genética de riesgo, pero menos de medio millón desarrollan la enfermedad de Crohn.

El nuevo trabajo realizado en ratones y en tejido humano revela por primera vez que, en los individuos sanos, los defensores del sistema inmunitario, denominados células T, segregan una proteína denominada inhibidor de la apoptosis cinco (API5), que indica al sistema inmunitario que debe detener el ataque a las células del revestimiento intestinal. Esta proteína añade una capa adicional de protección contra el daño inmunológico, por lo que incluso las personas con la mutación pueden tener un intestino sano. Sin embargo, los investigadores también descubrieron que la infección por norovirus bloquea la secreción de API5 por parte de las células T en ratones criados para padecer una forma roedora de la enfermedad de Crohn, matando las células de revestimiento del intestino en el proceso.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York (Estados Unidos), el trabajo respalda la teoría de que el API5 protege a la mayoría de las personas con la mutación contra la enfermedad hasta que un segundo desencadenante, como la infección por norovirus, empuja a algunos a cruzar el umbral de la enfermedad.

En experimentos centrados en ratones modificados genéticamente para que tuvieran la mutación vinculada a la enfermedad de Crohn en humanos, los ratones que recibieron una inyección de API5 sobrevivieron, mientras que la mitad del grupo no tratado murió. Esto confirmó la idea de que la proteína protege las células intestinales, dicen los autores del estudio. En el tejido humano, los investigadores descubrieron que los enfermos de Crohn tenían entre cinco y diez veces menos células T productoras de API5 en su tejido intestinal que los que no padecían la enfermedad.

"Nuestros hallazgos ofrecen una nueva visión del papel clave que desempeña el inhibidor de la apoptosis cinco en la enfermedad de Crohn --señala el autor principal del estudio y gastroenterólogo, Yu Matsuzawa-Ishimoto--. Esta molécula podría proporcionar una nueva diana para tratar esta enfermedad autoinmune crónica, que ha demostrado ser difícil de manejar a largo plazo".

Matsuzawa-Ishimoto, investigador postdoctoral en NYU Langone Health, señala que las terapias actuales, que actúan suprimiendo el sistema inmunitario, exponen a los pacientes a un alto riesgo de infección y suelen perder eficacia tras unos años de uso. Un método de tratamiento dirigido al API5, añade, podría evitar estos problemas, apunta.

En otra serie de experimentos, los investigadores crearon estructuras similares a órganos a partir de tejido recogido de seres humanos que dieron positivo en la mutación. En particular, estas estructuras estaban formadas únicamente por células de revestimiento del intestino. A continuación, el equipo de investigación introdujo la API5 en estas "mini tripas" y comprobó que este tratamiento protegía las células de revestimiento del intestino. Además, la adición de células T productoras de API5 también protegía el revestimiento intestinal.

"Los resultados de nuestra investigación ayudan a explicar por qué los vínculos genéticos con la enfermedad de Crohn son mucho más amplios que el número real de personas que la padecen", afirma el coautor del estudio y bioquímico Shohei Koide, profesor del Departamento de Bioquímica y Farmacología Molecular de la NYU Langone y es miembro de su Centro Oncológico Perlmutter.

"Nuestro estudio sugiere que cuando el norovirus infecta a quienes tienen una capacidad debilitada para producir el inhibidor de la apoptosis cinco, inclina la balanza hacia una enfermedad autoinmune completa", añade el coautor del estudio y microbiólogo Ken Cadwell, profesor de microbiología de la familia Recanati en NYU Langone.

Cadwell advierte de que, aunque los autores del estudio obtuvieron la proteína API5 de tejido humano y no de roedores, sigue sin estar claro si el tratamiento inyectable puede administrarse con seguridad en humanos.

El equipo de investigación planea ahora explorar los efectos a largo plazo de las inyecciones de API5 para comprender mejor si el tratamiento prospectivo puede controlar eficazmente la enfermedad de Crohn, que puede rebrotar repetidamente durante un largo periodo.