Durante el desarrollo del cerebro las neuronas deben migrar largas distancias a través de entornos complejos hasta llegar a su ubicación final. Para guiarse, deben establecer diversas interacciones entre sus receptores y las moléculas de alrededor. Ahora, se ha identificado como dos proteínas diferentes, el receptor neuronal Unc5 y la molécula Glipican 3 (GPC3), colaboran de forma decisiva en la guía de las neuronas en dos procesos bien diferentes: la formación del cerebro y la propagación de células tumorales de origen cerebral (de neuroblastoma).

El trabajo identifica los puntos donde ambas proteínas se conectan, revela la estructura del nuevo complejo Unc5-GPC3 y determina su papel clave en la migración de neuronas y ciertos tumores. También profundiza en los mecanismos que regulan la migración de las células de forma muy precisa, y constata cómo algunos mecanismos moleculares que regulan la migración celular están muy conservados entre neuronas y algunos tumores cerebrales.

El equipo que ha dirigido el trabajo está integrado por los expertos Daniel del Toro, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y el Instituto de Neurociencias (UBNeuro) de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer (IDIBAPS) y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED); Valerie Castellani, de la Universidad de Lyon (Francia), y Elena Seiradake, de la Universidad de Oxford (Reino Unido).

El complejo Unc5-GPC3: proteínas y una envoltura glucídica

Durante el desarrollo de la corteza cerebral, las neuronas utilizan unas fibras que se originan de sus células madre, llamadas glia radial, como si fueran carreteras para alcanzar su posición final. Durante la migración, las neuronas deben interaccionar con estas fibras, pero tanto las proteínas que participan como la forma en que interaccionan son poco conocidas.

Obtener una visión detallada de los mecanismos de guía molecular de las células cerebrales durante el desarrollo del cerebro es un objetivo bastante complicado. En este trabajo, la colaboración y la experiencia de los tres equipos científicos han permitido identificar la interacción entre las dos proteínas Unc5 y GPC3 y la visión detallada de cómo se unen a través de los carbohidratos que llevan a la superficie.

"El estudio revela por primera vez un nuevo complejo formado por la proteína Unc5, presente en las neuronas, y el compuesto GPC3, que se encuentra en las fibras por las que migran estas células. Cuando interaccionan entre sí, se forma el complejo proteico Unc5-GPC3, que facilita la migración de las neuronas sobre las fibras", detalla el profesor Daniel del Toro, miembro del Departamento de Biomedicina de la UB.

El descubrimiento de los mecanismos de la guía molecular de las células cerebrales fue posible gracias a los análisis estructurales del complejo proteico. Mediante la identificación de los sitios de unión entre las proteínas, el equipo ha podido generar herramientas para controlar su interacción e identificar la función específica que tiene este complejo proteico. "Un resultado muy sorprendente fue encontrar que el propio complejo regula la migración de células tan distintas como las neuronas y ciertos tumores cerebrales como el neuroblastoma", apunta el investigador.

El trabajo se ha centrado en el estudio de la migración de las principales neuronas de la corteza cerebral, un proceso decisivo para la correcta formación de los circuitos neuronales que regulan las funciones cognitivas más sofisticadas (lenguaje, cognición, pensamiento abstracto, etc.). Sin embargo, el equipo ha constatado que el complejo Unc5-GPC3 está presente en otras regiones del cerebro y, en consecuencia, otras neuronas también podrían utilizarlo para migrar. "Por ejemplo, a la corteza cerebral también llegan otras neuronas —conocidas como interneuronas— que también expresan proteínas de este complejo. Por tanto, será muy interesante comprobar las funciones de este complejo en otros tipos neuronales en futuros estudios", apunta Daniel del Toro.

Una guía molecular compartida por diferentes células

Hasta ahora, se pensaba que las células utilizaban distintos mecanismos para migrar en entornos biológicos completamente independientes, pero los nuevos resultados apuntan a que los mecanismos de guía durante la migración celular pueden ser compartidos y reutilizados por diferentes tipos celulares. Esto implica que las herramientas de conocimiento generadas en este trabajo pueden ser aplicadas en contextos bien diferentes, como la migración de otros tipos celulares, o bien la aplicación de nuevas estrategias para controlar este proceso en ciertas patologías, como puede ser el cáncer.

Cabe recordar que, en el caso de ciertos tumores, como el neuroblastoma, la expresión de la proteína Unc5 es muy elevada. "Por eso, pensamos que este factor también podría regular la migración y diseminación de esa célula tumoral, que es el campo de estudio del equipo de Lyon. Dado que la otra proteína del complejo, la GPC3, tiene una alta expresión en otros tipos de tumores, es muy probable que ese mismo complejo se pueda formar en otros cánceres. Así, las herramientas desarrolladas en este trabajo permitirán estudiarlo en futuros trabajos", subraya el experto.

El equipo de la UB se ha centrado en el estudio del papel que desempeña el complejo Unc5-GPC3 en la migración neuronal. En los laboratorios, el equipo identificó la presencia de este nuevo complejo proteico en el cerebro durante el desarrollo de este órgano. Gracias a este hallazgo, focalizaron la investigación en el estudio de este complejo durante la migración de neuronas en la corteza cerebral. Mediante diferentes técnicas, modificaron los sitios de unión de estas proteínas en los cerebros de ratón y esto ha permitido demostrar su función durante el proceso.

Metodológicamente, también ha sido decisiva la obtención de la estructura del complejo proteico a través de una cristalografía de rayos X para conocer los sitios de unión entre las proteínas. Gracias a esta contribución del grupo de Oxford, se han podido desarrollar anticuerpos muy pequeños (nanoanticuerpos) que pueden facilitar o bloquear la formación de este complejo. "Hemos logrado introducir a estos nanoanticuerpos en el cerebro mientras estaba en fase de desarrollo para ver cómo este complejo regula la migración de las neuronas. Además, hemos aplicado también métodos microfluídicos para estudiar el comportamiento de las neuronas corticales mediante la ingeniería de proteínas basada en la estructura", apunta del Toro.

Nuevas herramientas para regular la migración de neuronas y células tumorales

Las alteraciones en el proceso de migración de las neuronas en la corteza cerebral pueden causar alteraciones cognitivas y problemas de aprendizaje, entre otros. Desde una perspectiva más clínica, en el caso de los tumores como el neuroblastoma todos los procesos que regulan su diseminación tienen un gran impacto la prognosis de la patología.

"Los resultados y herramientas generadas por el estudio del complejo Unc5-GPC3 en la migración de las neuronas son ideales para futuros estudios sobre su función en el cerebro. Concretamente, este trabajo nos da los instrumentos idóneos para estudiar las funciones del complejo en otros sistemas en los que opera, como en diferentes regiones del cerebro durante el desarrollo o en la migración de otros tumores. Dado que las proteínas que forman el complejo pueden interaccionar con otros componentes, será interesante descubrir si este complejo se puede modificar incorporando nuevas proteínas para adaptar así la respuesta de las células al migrar por diferentes entornos", concluye el profesor Daniel del Toro.