Los inhibidores del punto de control inmunitario, como ´Keytruda´ y ´Opdivo´, actúan liberando las células T del sistema inmunitario para que ataquen las células tumorales. Su introducción hace una década supuso un gran avance en el tratamiento del cáncer, pero sólo entre el 10% y el 30% de los pacientes tratados experimentan una mejora a largo plazo.

En lugar de movilizar las células T contra el cáncer, el equipo de investigación del Einstein utilizó otras células inmunitarias humanas, conocidas como células asesinas naturales (NK), con resultados espectaculares.

"Creemos que la novedosa inmunoterapia que hemos desarrollado tiene un gran potencial para pasar a los ensayos clínicos con diversos tipos de cáncer", afirma el director del estudio, el doctor Xingxing Zang, titular de la Cátedra Louis Goldstein Swan de Investigación sobre el Cáncer y profesor de microbiología e inmunología, de oncología, de urología y de medicina en el Einstein, y miembro del Programa de Terapéutica del Cáncer del Centro Oncológico Montefiore Einstein.

Las superficies de las células inmunitarias están repletas de receptores conocidos como proteínas de "punto de control", que impiden que las células inmunitarias se desvíen de sus objetivos habituales (células infectadas por patógenos y células cancerosas).

Cuando los receptores de los puntos de control de las células inmunitarias se unen a las proteínas expresadas por las propias células normales del organismo, la interacción frena un posible ataque de las células inmunitarias. La mayoría de los tipos de células cancerosas expresan proteínas que se unen a las proteínas de los puntos de control, engañando a las células inmunitarias para que se detengan y no ataquen al tumor.

Los inhibidores de los puntos de control inmunitarios son anticuerpos monoclonales diseñados para cortocircuitar las interacciones entre las células inmunitarias y las células cancerosas, bloqueando las proteínas tumorales o los receptores de las células inmunitarias que se unen a las proteínas tumorales. Sin frenos que los impidan, las células inmunitarias pueden atacar y destruir las células cancerosas.

La limitada eficacia de los inhibidores de los puntos de control llevó al doctor Zang y a otros científicos a estudiar las vías de control en las que intervienen las células NK, que, al igual que las células T, desempeñan un papel importante en la eliminación de las células no deseadas. Una proteína de las células cancerosas llamada PVR pronto captó su atención.

"Nos dimos cuenta de que la RVP podría ser una proteína muy importante que los cánceres humanos utilizan para dificultar el ataque del sistema inmunitario", recuerda Zang.

La proteína PVR suele estar ausente o ser muy escasa en los tejidos normales, pero se encuentra en abundancia en muchos tipos de tumores, como el cáncer colorrectal, de ovario, de pulmón, de esófago, de cabeza y cuello, de estómago y de páncreas, así como en la leucemia mieloide y el melanoma.

Además, los RVP parecen inhibir la actividad de las células T y NK al unirse a una proteína de punto de control llamada TIGIT, lo que ha impulsado los esfuerzos para interrumpir la vía TIGIT/PVR mediante el uso de anticuerpos monoclonales fabricados contra TIGIT. En la actualidad se están realizando más de 100 ensayos clínicos contra TIGIT en todo el mundo. Sin embargo, varios estudios clínicos, incluidos dos grandes ensayos clínicos de fase 3, han fracasado recientemente en la mejora de los resultados del cáncer.

Mientras tanto, se descubrió que la proteína de las células cancerosas PVR tiene otro "compañero de unión" en las células NK: KIR2DL5. "Nuestra hipótesis es que la PVR suprime la actividad de las células NK no uniéndose a TIGIT, sino a la recientemente reconocida KIR2DL5", explica Zang. Para averiguarlo, él y sus colegas sintetizaron un anticuerpo monoclonal dirigido a KIR2DL5 y realizaron experimentos in vitro e in vivo con el anticuerpo.

El equipo ha demostrado que el KIR2DL5 es un receptor de punto de control común en la superficie de las células NK humanas, que las proteínas del cáncer PVR utilizan para suprimir el ataque inmunitario.

En estudios con modelos animales humanizados de varios tipos de cánceres humanos, los investigadores demostraron que su anticuerpo monoclonal contra KIR2DL5 -bloqueando la vía KIR2DL5/PVR- permitía a las células NK atacar enérgicamente y reducir los tumores humanos y prolongar la supervivencia de los animales (véase la ilustración adjunta).

"Estos resultados preclínicos nos hacen pensar que la vía KIR2DL5/PVR es una buena idea y que el anticuerpo monoclonal que hemos desarrollado puede ser una inmunoterapia eficaz", señala Zang.

Einstein ha presentado una solicitud de patente para el punto de control inmunológico KIR2DL5/PVR que incluye medicamentos de anticuerpos y está interesado en una asociación para seguir desarrollando y comercializando la tecnología.

El doctor Zang ha desarrollado y patentado anteriormente más de 10 inhibidores de puntos de control inmunitarios. Uno de esos inhibidores se está probando ahora en China en ensayos clínicos de fase 2 en los que participan varios centenares de pacientes con cánceres sólidos avanzados (cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer nasofaríngeo, cáncer de cabeza y cuello, melanoma, linfoma) o cánceres sanguíneos recurrentes/refractarios (leucemia mieloide aguda, síndromes mielodisplásicos).

Otro de los inhibidores de puntos de control inmunitarios del doctor Zang se evaluará a partir del año que viene en ensayos clínicos sobre el cáncer en Estados Unidos.