El tratamiento con deferiprona en los pacientes con enfermedad de Parkinson temprana que no han recibido aún tratamiento con levodopa y ni con otros medicamentos dopaminérgicos se ha asociado a un empeoramiento de los síntomas motores, según se desprende de los resultados del estudio internacional independiente FAIRPARK-II en el que ha participado el Grupo de enfermedad del Parkinson y trastornos del movimiento del Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau, que dirige el Prof. Jaime Kulisevsky.

El trabajo, en el que ha participado también el grupo de Grupo de Enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos del movimiento que dirige el Dr. Yaroslau Compta en el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) – Hospital Clínic de Barcelona, se ha publicado en la revista The New England Journal Of Medicine.

La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo que afecta a millones de personas en todo el mundo y se caracteriza por la pérdida de las neuronas que producen dopamina, una molécula cerebral que es fundamental para el control de los movimientos normales del cuerpo. Existen diversos medicamentos que permiten suplementar la falta de dopamina en estos pacientes y que ayudan a mejorar los síntomas, sin embargo, estos fármacos no evitan la pérdida de neuronas ni la progresión de la enfermedad.

Uno de los procesos fisiológicos que ocurren en esta enfermedad es la acumulación anormal de hierro en el cerebro. El exceso de esta sustancia se ha asociado con la pérdida de neuronas productoras de dopamina. Por eso los científicos han estado buscando la forma de reducir el exceso de hierro en estos pacientes. Pero es importante recordar que este mineral desempeña un papel importante en muchos procesos biológicos necesarios para el funcionamiento normal del cuerpo, entre los que se encuentra la producción de dopamina. Es decir, el hierro puede tener efectos tanto beneficiosos como perjudiciales para el organismo.

La deferiprona es un fármaco que tiene la habilidad de eliminar el exceso de hierro en las zonas donde se acumula de forma anormal, redistribuyéndolo a otras que lo necesitan. Esta molécula se ha empleado, desde hace tiempo, para tratar la sobrecarga de hierro que aparece tras múltiples transfusiones en una enfermedad de la sangre llamada talasemia.

Datos aparentemente contradictorios

Dos ensayos clínicos previos en los que participaron 40 y 22 pacientes con enfermedad de Parkinson de diagnóstico reciente sugirieron que la deferiprona añadida al tratamiento con medicamentos que suplementan a la dopamina, como la L-DOPA, no sólo reducía el acúmulo de hierro en el cerebro, sino que podía mejorar la discapacidad motora.

En el estudio FAIRPARK-II, liderado por el Prof. David Devos en el Hospital Universitario de Lille, Francia, los investigadores analizaron datos de 372 pacientes con Parkinson de diagnóstico reciente -cuando la cantidad de neuronas productoras de dopamina aún está conservada- y aún sin tratamiento de suplementación de dopamina, procedentes de 23 centros médicos europeos, entre los cuales están Sant Pau y el Clínic de Barcelona.

El objetivo era comprobar si la deferiprona podía ser de utilidad para enlentecer la progresión del Parkinson. Para su sorpresa, los resultados demostraron que, a las 36 semanas de seguimiento, los participantes que habían recibido este tratamiento tenían peores puntuaciones en las escalas que miden los síntomas de la enfermedad respecto a los que habían recibido placebo. Es decir, los pacientes del grupo control habían empeorado, pero los del grupo que recibió la deferiprona aún más.

Estos hallazgos contrastan de forma llamativa con los resultados de otros 4 ensayos clínicos independientes previos donde el empeoramiento de los síntomas no se observó al administrar la deferiprona. Los investigadores creen que la clave podría estar en la suplementación dopamina, por lo que ahora será necesario hacer nuevos estudios de combinación para comprobar los efectos en fases iniciales de la enfermedad. De momento, se mantiene la hipótesis de que, a la larga, la reducción del hierro es beneficiosa para frenar la evolución de la enfermedad.

En palabras del Prof. Kulisevsky, "la gran diferencia de nuestro trabajo con los estudios previos es que éstos incluían pacientes en fases más avanzadas de la enfermedad, que ya recibían tratamiento con Levodopa. Entonces, creemos que la falta de resultados clínicos en nuestro estudio se podría explicar porque el hierro es un cofactor en la producción de dopamina y, probablemente, en los pacientes que aún no toman Levodopa el hecho de inhibir la acumulación de hierro interfiere en la producción de dopamina inicialmente".

La posible explicación a la paradoja

Cuando alguien recibe el diagnóstico de Parkinson ya se han perdido entorno al 70% de las neuronas que producen dopamina en el cerebro. Por tanto, las neuronas supervivientes tienen una sobrecarga de trabajo para mantener los niveles necesarios de dopamina para facilitar la movilidad de la persona. Como se ha mencionado, el hierro tiene funciones importantes en el organismo, y una de ellas es como cofactor de la enzima tirosina-hidroxilasa, fundamental para la producción de dopamina. Por tanto, podría ser que en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson el hierro en realidad ayude a las neuronas a mantener la producción de dopamina, sólo volviéndose tóxica en fases posteriores. Por ello la eliminación de hierro con fármacos como la deferiprona en fases iniciales de la enfermedad podría explicar el empeoramiento de los pacientes al empeorar la producción de dopamina, mientras que la deferiprona podría evitar los efectos nocivos del hierro en fases posteriores, en consonancia con los ensayos clínicos previos.

Por otra parte, la Levodopa es el precursor inmediato de la dopamina y no precisa de la tirosina-hidroxilasa para convertirse en dopamina, reponiendo rápidamente los niveles de dopamina, facilitando la movilidad de la persona y esquivando por tanto el efecto negativo de la deferiprona sobre la tirosina-hidroxilasa. Por tanto, la hipótesis es que en los pacientes tratados con Levodopa sólo se verían los efectos positivos de la deferiprona a través de la reducción de los niveles perjudiciales de hierro acumulado, pero no su efecto negativo sobre la producción de dopamina.