Inmunólogos de UT Southwestern Medical Center (EEUU) han hallado, recientemente, un evento patogénico clave provocado por la obesidad que puede desencadenar formas graves de enfermedad del hígado graso no alcohólico y una posible insuficiencia hepática. El hallazgo, publicado en Immunity , podría allanar el camino para el desarrollo de terapias para tratar la esteatohepatitis no alcohólica.

Dicha patología es considerada una forma agresiva de enfermedad del hígado graso no alcohólico, un espectro de trastornos hepáticos crónicos que comienzan como un hígado graso benigno pero pueden progresar a etapas más avanzadas de la enfermedad, como la esteatohepatitis, cirrosis e incluso carcinoma hepatocelular, la forma dominante de cáncer primario de hígado. Los mecanismos moleculares subyacentes que hacen que la enfermedad del hígado graso progrese a esteatohepatitis no alcohólica han llegado a crear, incluso, obstáculos significativos para el desarrollo de terapias efectivas.

El equipo dirigido por Zhenyu Zhong y Shuang Liang, profesores asistentes de inmunología, descubrió que la obesidad dietética aumenta la expresión de TREM2 en los macrófagos que se infiltran en el hígado, una población crítica de células inmunitarias responsables de eliminar los hepatocitos dañados por los lípidos. "La eliminación de estas células dañadas por parte de los macrófagos (un proceso también conocido como eferocitosis) es clave para mantener el ´silencio inmunológico´ en el hígado graso para prevenir la inflamación crónica y la esteatohepatitis no alcohólica", explicó el prof. Liang.

Tras examinar la expresión de TREM2 durante el desarrollo de dicha patología, los investigadores encontraron que la obesidad persistente afectaba significativamente a la eliminación dependiente de macrófagos de hepatocitos dañados por lípidos al inducir la escisión e inactivación de TREM2.

"Descubrimos que dos citoquinas proinflamatorias, TNF e IL-1β, activan una proteinasa llamada ADAM17 en macrófagos que a su vez escinde e inactiva TREM2. Esto conduce a una acumulación aberrante de hepatocitos moribundos cargados de lípidos en el hígado, donde causan inflamación crónica del hígado y el posterior desarrollo de esteatohepatitis no alcohólica", señaló, por su parte, el Dr. Zhong, miembro, a su vez, del Centro Integral del Cáncer Harold C. Simmons y del Instituto de Investigación y Prevención del Cáncer. de Texas Scholar en Investigación del Cáncer en UT Southwestern.

Además, pudieron detectar que el TREM2 soluble (sTREM2), cuya abundancia aumenta drásticamente en la circulación de ratones y pacientes portadores de esteatohepatitis no alcohólica, puede servir como un biomarcador no invasivo para dicha patología.

"Al implementar una combinación de herramientas bioquímicas, genéticas, moleculares, inmunológicas, de imágenes e histoquímicas, así como análisis ómicos de una sola célula, nuestro objetivo final es revelar los mecanismos moleculares fundamentales que subyacen a la inflamación crónica del hígado y explorar si tal mecanismo novedoso podría aplicarse para beneficiar la reparación y regeneración del hígado después de una lesión", concluyeron.