Las denominadas enfermedades raras afectan a unos tres millones de personas en nuestro país y a 300 millones a nivel mundial. En total agrupan a unas 7.000 enfermedades. Cada una con nombre y apellidos. En ellas, hay mucho por investigar para lograr un diagnóstico certero y rápido, primero, y un tratamiento adecuado, después. Este jueves, centramos nuestro IM Meetings en Enfermedades raras: diagnósticos más afinados, tratamientos más específicos, con el patrocinio de Beigene, y moderado por Natalia García, redactora de IM Médico.

Se habló de la importancia de facilitar un acceso rápido y equitativo a los medicamentos, de la necesidad de diagnosticar las enfermedades raras con mayor celeridad y nos acercaremos a un caso concreto: la Macroglobulinemia de Waldenstrom, una variante poco frecuente del linfoma no de Hodgking, con una incidencia en nuestro país de 3,1 casos por millón de habitantes y años. Si bien es cierto que en los últimos años los datos han mejorado, todavía hay mucho camino por recorrer.

De la mano de Leyre Larzabal, responsable de genética clínica en Dreamgenics, tratamos los diagnósticos, el papel de los genetistas, la importancia de los cribados y la realización de estudios genéticos para un mayor conocimiento de estas enfermedades. Señaló que, en Europa, para que una enfermedad se considere rara, tiene que afectar a menos de 1/2.000. "Conocemos 6.170 enfermedades raras. El 80% son de origen genético", informó. Uno de los principales retos, de acuerdo con sus palabras, es alcanzar un diagnóstico. La media de tiempo en llegar a él es de cuatro años, pero puede incluso ser de diez años. El problema es que, en ese tiempo, el 30% de los pacientes no recibe apoyo ni tratamiento y el 32% ve agravada la enfermedad. La demora en la obtención de este diagnóstico es debido a varios factores: variabilidad clínica, ausencia de síntomas o signos clínicos que complicarán el diagnóstico y el grado de conocimiento de la enfermedad.

El diagnóstico genético o molecular ayudará a confirmar la sospecha diagnóstica que se tiene. Siempre ha de comenzar por una consulta de asesoramiento, en la que se explicará el tipo de pruebas genéticas que se podrá hacer y sus limitaciones, para que el paciente pueda decidir. Una vez que decide hacérselo, se toma una muestra, generalmente de sangre. El resultado se ha de dar en consulta para explicarlo detalladamente. Se puede especificar el tratamiento que puede beneficiar al paciente y se le da información de asociaciones para darle apoyo. El test genético contribuirá "a dar nombre y apellido a la enfermedad del paciente", lo que conllevará el poder tener un mejor tratamiento y, a la familia, hacer una correcta planificación familiar, para determinar riesgos familiares de recurrencia o miembros que podrán desarrollar la enfermedad.

Desde la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos (AELMHU) remarcan que, a nivel europeo, el año pasado fue un buen año para los pacientes con enfermedades raras. Pero, sin embargo, las cosas en nuestro país fueron menos favorables, pues siguen aumentando los retrasos en la aprobación de estos fármacos. Beatriz Perales, secretaria y vocal de AELMHU, abordó los últimos datos de su Informe Anual de Acceso a los Medicamentos Huérfanos 2022. Contó que AELMHU está formada por 21 compañías farmacéuticas y biotecnológicas que se dedican a la investigación y desarrollo de terapias innovadoras para enfermedades poco frecuentes. "Queremos dar visibilidad a las características de las enfermedades minoritarias, ya sean raras o ultra-raras", dijo. Trabajan por sumar esfuerzos para conseguir apoyar la I+D y que haya más tratamientos para estas enfermedades. Con respecto a lo que es un medicamentos huérfano, "es el que se destina a una enfermedad rara y habitualmente no hay otra alternativa terapéutica". Todo esto supone un desafío, ya que "sólo el 5% de las enfermedades raras que hay actualmente tiene tratamiento".

En España, hay un compromiso de colaboración con el Ministerio de Sanidad y las CC. AA. en esta área. En 2021, había ms de 225 ensayos clínicos autorizados en enfermedades raras. En la Unión Europea y en España, hay 195 medicamentos con una designación huérfana. Hay 146 con autorización de comercialización. En nuestro país, 123 tienen código nacional y 63 (el 43%) están financiados. Una de las áreas de mejora es el tiempo de espera de la aprobación de estos medicamentos que asciende a 34 meses. De los 60 que no están financiados, 28 están en estudio de financiación y 32 han sido rechazados para ello. Existe "incertidumbre" para las compañías a la hora de invertir en este tipo de medicamentos.

Finalmente, Ramón García, hematólogo y jefe del laboratorio de biología molecular y HLA del Hospital Universitario de Salamanca y expresidente de la SEHH, expuso acerca de la enfermedad de Macroglobulinemia de Waldenström, para ponernos al día sobre su situación y los tratamientos más recientes en este campo. "Resulta compleja de abordar, es un compuesto de tres palabras. Grande, sangre y lo que indica es que hay un exceso de esta macroglubina en la sangre", sostuvo. Es una enfermedad que hoy por hoy se considera incurable y aparece en 140 personas al año en España. Aproximadamente, hay 1.500. La mediana de edad está en torno a los 71 años. Es decir, personas mayores, por lo que se le presta menos atención. El diagnóstico inicial es relativamente sencillo. Pero, resulta problemático establecer una buena aproximación final al diagnóstico. Sí que hay un interés biológico. En los años 80, la supervivencia estaba por debajo de los cinco años y actualmente, gracias a la mejora del conocimiento biológico y al aumento de tratamientos por la investigación en cáncer, se ha aumentado a 10-15 años. Salamanca, Barcelona y Madrid disponen de centros de referencia para esta enfermedad, aunque la mayoría de los médicos que la tratan se conocen y mantienen un contacto fluido.

Hay una mutación del gen MYD88, aumentando su expresión y, por ello, las células con esta mutación proliferan más. Ésta es la única enfermedad con esta mutación. Da un problema adicional, que es que tiene una expresión clínica muy variada. Puede producir, entre otros, anemia, síntomas relacionados con hiperviscosidad o sangrado. Indicó que "hay hasta tres subtipos diferentes de la enfermedad, que obligan a cambiar el tratamiento". Esto hace que se necesite una aproximación diagnóstica muy concreta. Lo bueno es que, para esta enfermedad, tenemos la farmacopea apropiada.

¿Cuáles son las implicaciones y limitaciones de los estudios genéticos? Larzabal recordó que el ADN es una molécula que se hereda, por lo que la información que se obtiene de un estudio genético no sólo implica al paciente, sino también a sus familiares. Por ejemplo, se podría comprobar que los padres pueden ser portadores de un gen y conocer que el riesgo de tener un hijo afecto para una enfermedad puede ser mayor que para el resto de la población. El paciente tiene que saber qué información va a recibir y qué implica a sus familiares. Respecto a las limitaciones, "es el conocimiento, la evidencia científica y molecular que se tiene de las enfermedades". Quedan muchos genes por recorrer. Se conocen unos 6.000. Y luego está la limitación inherente a cada técnica.

Perales sopesó que el nuevo reglamento de la UE modificaría el propósito de investigación en enfermedades raras y tiene el propósito de mejorar el acceso de los medicamentos huérfanos. De la Estrategia Farmacéutica para Europa, matizó que está basada en cuatro pilares. Uno de ellos es que los tratamientos sean accesibles. Se habla específicamente de los medicamentos huérfanos. En otros pilares, aborda el fomentar la competitividad de la industria farmacéutica.

García lamentó que hay muchas trabas para que los pacientes con enfermedades raras en general, como la enfermedad de Macroglobulinemia de Waldenström, lleguen a la innovación. "Deberíamos mejorar y favorecer a los pacientes", en todo esto.

Larzabal comunicó que existen diferentes técnicas de test genéticos y que dependen de las patologías. La complejidad es elevada y se necesita la ayuda de los compañeros bioinformáticos.

Todo lo que pasa en Europa se traslada a España. Perales admitió que la modificación de la Ley de Garantías va con retraso. Su organización participó en la consulta pública para mejorar la evaluación de los medicamentos huérfanos y el proceso para su fijación de precios. Actualmente, "hay muchos medicamentos que se suministran por una situación especial, hasta que se autorizan", pero "es un buen momento para actualizar la mejora del acceso" a los medicamentos huérfanos. En el plan normativo del Gobierno ara 2023, una de sus intenciones es mejorar el proceso de fijación de precios en España, lo que es "una oportunidad para mejorar ciertos aspectos, como los requisitos que se necesitan para la financiación de un medicamento huérfano, dada su idiosincrasia".

¿Cuáles son las dificultades de acceso a la innovación en enfermedades raras? "Son muchas", comentó García. Hay muchas dificultades para acceder al diagnóstico genético, porque la secuenciación no está disponible para todos los pacientes. "El Ministerio está trabajando en la elaboración del catálogo de diagnóstico genético en nuestro país", comunicó. Asimismo, hay muchos medicamentos pendientes de aprobación y "34 meses para ello es mucho tiempo, muchos pacientes se mueren. No podemos esperar casi tres años a aprobar un fármaco innovador que puede aportar beneficios a los pacientes. Es un déficit que tenemos que resolver en los próximos meses", sugirió. Aconsejó buscar al experto adecuado para la patología concreta. Para Larzabal, el hecho de que hubiera una especialidad reconocida que trabaje con foco en el diagnóstico reduciría el tiempo en tener un diagnóstico.

¿De qué manera el Reglamento sobre medicamentos huérfanos, basado en un sistema de incentivos y modelos de acceso anticipado a los tratamientos con riesgo compartido entre administraciones sanitarias y compañías farmacéuticas, ha favorecido grandes avances en materia de investigación? Este Reglamento nació en el año 2000 para favorecer la investigación y se ha conseguido en el sentido de que la ha aumentado. Existen modelos de acceso anticipado, en condiciones especiales de uso. Este Real Decreto tiene que actualizarse y mejorar los requisitos. Cada paciente es un mundo y los resultados son variables. Se han puesto riesgos compartidos o pago por resultados para paliar la incertidumbre sobre la financiación de estos medicamentos. En la última Orden de precios de referencia ya no hay medicamentos huérfanos. Si bien, aún hay mucho que hacer. García apostilló que se incentivan poco y que las últimas resoluciones expresas de no financiación "han cortado las alas a muchos medicamentos huérfanos y la posibilidad de su empleo para muchos pacientes que se podrían haber beneficiado de ellos". Reclamó que "no hay que cortarles las alas".

La conclusión de Larzabal fue que conocer la enfermedad del paciente permitirá anticiparse y que los estudios genéticos deben hacerse en un contexto de asesoramiento. El objetivo de los facultativos y de los familiares es mejorar la vida de los pacientes. Perales insistió en que, aunque hay datos positivos de que la industria farmacéutica ha focalizado la investigación en el área de enfermedades raras, "aún quedan pasos por recorrer". Hay una oportunidad legislativa para mejorar el acceso a los medicamentos huérfanos y facilitar un acceso temprano para aquellos pacientes en los que no hay una alternativa terapéutica. García incidió en que se necesita que los pacientes con enfermedades raras tengan un buen acceso al diagnóstico y al tratamiento innovador. La meta, ahora que se ha aumentado la supervivencia, es dirigirse hacia la curación.