Tratamientos clásicos de molécula pequeña, en muchos casos, no pueden interferir con las proteínas responsables de enfermedades neurológicas como el Alzheimer. Para ello, investigadores han desarrollado una técnica de la que se hace eco la Sociedad Americana de Química (ACS, por sus siglas en inglés), capaz de descomponer específicamente ciertas proteínas, en lugar de simplemente interferir con ellas.

El equipo de investigadores, integrado por Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn y Jong Kil Lee, además de colaboradores, se propusieron crear un degradador de proteínas que pudiera atacar y descomponer una proteína modificada postraduccionalmente estrechamente asociada con la enfermedad de Alzheimer como es la p-p38, involucrada en varias vías de señalización celular y relacionada con el desarrollo de dicha enfermedad neurológica. Hasta el momento, ninguna técnica ha sido capaz de dirigirse a este tipo de proteína.

Degradación dirigida

Los investigadores exploraron la degradación de proteínas dirigida (TPD) como una forma de llegar a las proteínas difíciles de tratar, es decir, aquellas en las que fallan los inhibidores u otras técnicas convencionales. "Aunque estos degradadores generan cierta expectativa, las cosas pueden complicarse si las proteínas pasan por un ´procesamiento posterior´ o modificaciones posteriores a la traducción, después de formarse", según los responsables de este proyecto.

Al igual que sucede con muchas proteínas, la p-p38 pasa por modificaciones postraduccionales, incluida la fosforilación, para formar p-p38. Esto agrega un grupo fosfato a la proteína, activándola y cambiando su forma. Al buscar en este formulario en su lugar, el tratamiento podría ser más específico.

El equipo evaluó varios compuestos específicos para p-p38 y finalmente encontró PRZ-18002, que indujo selectivamente la degradación de p-p38 sobre proteínas similares y su forma inactivada. De hecho, PRZ-18002 mantuvo su selectividad incluso cuando se probó frente a 96 ​​proteínas quinasas diferentes similares a p38.

Cuando se administró a los cerebros de modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer, el compuesto reguló a la baja la vía p-p38, mejorando las capacidades cognitivas, incluido el razonamiento espacial y la química cerebral relacionada con la enfermedad, como la acumulación de placas de beta-amiloide.

A juicio de estos investigadores, "este trabajo podría proporcionar, en el futuro, un tratamiento novedoso para la enfermedad de Alzheimer y abrir oportunidades también para otras enfermedades que involucren proteínas modificadas".