Según cifras recientes publicadas por la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en 2023 se diagnosticarán más de 30.000 casos nuevos del cáncer de pulmón, lo que lo convierte en el segundo tipo de cáncer más frecuente en España. Además de su alta prevalencia, su tasa de supervivencia a 5 años es una de las más bajas de todos los cánceres. De hecho, el cáncer de pulmón es con diferencia el cáncer más mortal, en 2021 causó más de 22.000 muertes.

Uno de los grandes avances logrados en las últimas décadas en la investigación del cáncer ha sido el desarrollo de terapias personalizadas, dirigidas a la biología específica de cada tipo de tumor. Su éxito se debe a que actúan sobre genes y proteínas implicadas en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerígenas. Dado que una cuarta parte de los cánceres de pulmón tienen mutado el gen KRAS, las terapias personalizadas frente a este gen mutado supondrían un gran avance en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón.

De hecho, 2021 fue un año significativo en el abordaje del cáncer de pulmón porque fue aprobado en EE.UU. el primer fármaco personalizado (Sotorasib), dirigido a la mutación de KRAS más frecuente en el cáncer de pulmón, que es consecuencia directa del tabaquismo. Específicamente, Sotorasib inhibe la isoforma mutante KRAS^G12C. Cada año aproximadamente 3.000 personas recién diagnosticadas podrían beneficiarse del Sotorasib en España.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrollan rápidamente resistencia a este fármaco y el tratamiento deja de ser efectivo. El grupo dirigido por Matthias Drosten, del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad), está estudiando cómo surge la resistencia a Sotorasib para desarrollar mejores estrategias de prevención mediante modelos de ratón modificados genéticamente.

El modelo de ratón empleado tiene mutaciones activadoras en KRAS y otros genes mutados, y desarrolla tumores agresivos similares a los humanos. "Hemos visto – destaca Matthias Drosten- que una de las mejores estrategias para tratar estos tumores es inhibir a KRAS, porque en un segundo modelo de ratón hemos constatado la regresión del tumor y la curación en todos los casos cuando se elimina por completo el gen KRAS mutado".

Los tumores se adaptan al fármaco

Por otra parte, se ha demostrado que la resistencia se produce porque los tumores pueden adaptarse rápidamente a la presencia del inhibidor. De manera que el tratamiento pierde eficacia porque las células tumorales de pulmón, como respuesta al tratamiento, aumentan las copias del gen KRAS.

Además, se ha detectado en este estudio una segunda causa que explica la resistencia al fármaco y la disminución de su actividad: se activan programas transcripcionales (que permiten la conversión del ADN en ARN) que aumentan la modificación química de los fármacos.

"Estos mecanismos estudiados en el ratón- señala Marina Salmón, investigadora del grupo de Oncología Experimental del CNIO y primera autora del trabajo- también están presentes en algunos tumores humanos. Por tanto, los resultados de esta investigación pueden ayudar a identificar nuevas formas de tratamiento adaptadas para cada paciente".

Hacia nuevos tratamientos personalizados

Esta investigación abre la puerta al diseño de nuevos tratamientos personalizados basados en las siguientes evidencias. Por una parte, se ha constatado que las células tumorales con amplificaciones génicas pierden su aptitud cuando dejan de estar expuestas al inhibidor, lo que podría ayudar a definir nuevas pautas de tratamiento.

Por otro lado, se pueden dirigir otros fármacos a otras moléculas, como las proteínas NF-kB y STAT3, también identificadas en este estudio como posibles mediadores de la resistencia en células tumorales de pulmón. En caso de que se detecte resistencia a través de NF-kB y STAT3, es probable que los inhibidores contra estas moléculas sean eficaces para revertir la resistencia.

Diversos mecanismos de resistencia

Al identificarse una gran variedad de mecanismos de resistencia, aquellos pacientes con cáncer de pulmón que tengan la mutación de KRAS y que no respondan a los tratamientos, deberán someterse a un análisis personal para detectar qué tipo de resistencia han desarrollado las células y poder adaptar el tratamiento.

Otro reto que se desprende de los resultados de esta investigación, y que ayudaría a aumentar la supervivencia en cáncer de pulmón, se basa en poder desarrollar una terapia similar a la eliminación completa del oncogén KRAS de las células cancerígenas.

En definitiva, señala Drosten, "esta investigación debería animar a otros investigadores y a la industria farmacéutica a seguir desarrollando nuevas terapias dirigidas contra KRAS".