Los anticuerpos conjugados (ADC) actúan como "bombas inteligentes" contra las células tumorales del cáncer de mama, lo que está suponiendo un verdadero avance para pacientes con este tumor, especialmente en enfermedad metastásica (avanzada), uno de los grandes retos en la investigación y en la práctica clínica en oncología. Así se ha expresado la doctora Hope S. Rugo, directora del Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, de la Universidad de California San Francisco (UCSF), en el marco del 15º Simposio Internacional del Grupo GEICAM de Investigación en Cáncer de Mama, celebrado del 22 al 24 de marzo en Sevilla y que ha reunido a cerca de 900 especialistas implicados en el abordaje de esta enfermedad, una cifra récord.

Los ADC se componen de tres elementos: un anticuerpo monoclonal, un fármaco citotóxico (carga activa) y un conector químico que los une para transportar el agente citotóxico a la célula diana. El ADC se une a una proteína o receptor en la superficie de la célula tumoral, y en ella se libera el fármaco citotóxico para destruirla. "El aspecto clave de la nueva generación de ADC altamente eficaces es que parecen ser efectivos incluso cuando la diana del anticuerpo no está muy presente en la célula tumoral, y la carga activa es altamente potente en concentraciones muy bajas", detalla la doctora Hope S. Rugo, que ha participado en la mesa redonda titulada `Lo que está por venir´.

Esta experta ha presentado datos que corroboran la eficacia y el potencial de los ADC frente a HER2. "Existen nuevos ADC para el tratamiento del cáncer de mama avanzado, como trastuzumab deruxtecan (T-DXd), que han demostrado mejoras notables en el control de la enfermedad y la supervivencia en cáncer de mama metastásico con baja expresión de HER2, denominado HER2-low, un subtipo de cáncer de mama que históricamente se ha clasificado como HER2-negativo, pero que tiene un poco de proteína HER2 en las células cancerosas", señala. Estos nuevos datos demuestran que T-DXd, en comparación con la quimioterapia estándar, mejoró significativamente tanto el control de la enfermedad como la supervivencia en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos y HER2-low, que habían recibido terapia hormonal y una mediana de una línea de quimioterapia para la enfermedad avanzada.

Por otro lado, en cáncer de mama metastásico, tanto triple negativo muy pretratado, como con receptores hormonales positivos y HER2 negativo tras agotar las líneas de tratamiento hormonal, destaca el ADC sacituzumab govitecán, dirigido a una proteína presente en la mayoría de las células cancerosas denominada TROP-2, que mejora significativamente el control de la enfermedad y la supervivencia en comparación con la quimioterapia estándar.

Uno de los principales desafíos a los que se enfrentan los investigadores en lo que respecta a este tipo de fármacos son sus efectos secundarios, que pueden ser diferentes a los de la quimioterapia estándar y varían significativamente en función de la carga útil. Tal y como se ha puesto de manifiesto, también se está avanzando en este aspecto, pues la nueva generación de ADC tiene menor toxicidad, es decir, no provoca tantos efectos secundarios acumulativos como la neuropatía que se observa con la quimioterapia estándar. "Es realmente emocionante disponer de nuevos tratamientos que mejoran la supervivencia global y el control de la enfermedad, incluso en pacientes con cáncer avanzado muy resistente, como la enfermedad triple negativa o la enfermedad pretratada con receptores hormonales positivos", subraya la doctora Hope S. Rugo. "El reto consiste en comprender cómo y cuándo secuenciar los distintos ADC para que los pacientes puedan seguir beneficiándose de estos nuevos agentes", afirma.

Innovación en cáncer de mama hormonodependiente

Los avances también se han producido en el tratamiento del cáncer de mama hormonodependiente (con receptor de estrógeno positivo), con los llamados degradadores selectivos del receptor de estrógeno (SERD), que se han mostrado eficaces en monoterapia y con datos interesantes en combinación con tratamientos dirigidos a otras vías moleculares responsables de la resistencia, ha señalado la doctora Isabel Álvarez López, miembro de la Junta Directiva de GEICAM y oncóloga médica de la Unidad de Gestión del Cáncer de Gipuzkoa (OSI Donostialdea-Onkologikoa – Osakidetza), también participante en la mesa `Lo que está por venir´.

Según sus palabras, "desde hace dos décadas no se disponía de nuevos tratamientos dirigidos a modular el receptor estrogénico (ESR1), pero en los últimos años se han desarrollado nuevas moléculas con actividad para anular la función de este receptor", declara. Además, destaca que el haber conocido que las mutaciones en el receptor de estrógeno, que se suelen producir en pacientes que llevan un tiempo con tratamiento hormonal, son una de las vías de resistencia a estos tratamientos, ha implicado que se valore que las nuevas moléculas sean capaces de bloquear la acción de los receptores mutados.

Entre estos nuevos SERDs, elacestrant ya ha logrado la aprobación por la Agencia del Medicamento de Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) para pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con receptores hormonales positivos y HER2-negativo con mutaciones en ESR1, y está pendiente de valoración por el resto de las agencias reguladoras. Tal y como expresa la doctora Álvarez, "ahora queda todo un camino por recorrer para saber cuál va a ser el papel de las nuevas moléculas en las distintas fases de la enfermedad, para lo que hay muchos estudios en marcha, y cómo será su combinación con las nuevas terapias dirigidas que también se van incorporando al tratamiento de este subgrupo biológico de cáncer de mama".