En un nuevo estudio traslacional del Centro Oncológico Integral Jonsson de la Universidad de California Los Ángeles (UCLA), en Estados Unidos, los investigadores han identificado alteraciones moleculares letales tras el fracaso de terapias actuales en pacientes con melanoma metastásico, según publican en la revista ´Nature Medicine´.

Analizaron los cambios genéticos en los órganos de pacientes fallecidos recientemente para comprender cómo se propaga el melanoma cutáneo metastásico en aquellos que se habían beneficiado inicialmente de terapias de precisión.

Los investigadores, entre los que se encuentran colaboradores del Centro Oncológico Integral Lineberger de Chapel Hill y del Centro Oncológico Vanderbilt-Ingram, afirman que desvelar el panorama de las alteraciones del ADN y el ARN en múltiples órganos de metástasis puede proporcionar una nueva dirección en la terapéutica del cáncer para abordar el fracaso de las terapias.

"Esperamos reconstruir, desde el final de la vida, el viaje letal que recorre el melanoma a través del tiempo y de las localizaciones corporales", afirma el doctor Roger Lo, investigador del Centro Oncológico Integral Jonsson de la UCLA y profesor de Medicina y Farmacología Molecular y Médica en la Facultad de Medicina David Geffen de la UCLA.

"Necesitamos saber de cuántas maneras, incluso dentro del mismo paciente, el cáncer evade estas potentes terapias, qué procesos subyacentes crean ´nuevas especies´ capaces de escapar a las terapias, si el cáncer coopta diferentes órganos para ayudar a propagarse y resistir a las terapias", añade.

Gran parte de lo que los científicos saben sobre los cánceres y su tratamiento procede del primer punto de contacto con el paciente: cuando el cáncer se acaba de diagnosticar, no se ha extendido abiertamente por el cuerpo y no se ha tratado, ni quirúrgicamente ni con terapia sistémica. Se sabe mucho menos sobre el cáncer en pacientes con enfermedad metastásica y terminal, posiblemente en cuidados paliativos, y para los que la clase médica tiene poco más que ofrecer.

Esta investigación aborda estas cuestiones utilizando las llamadas autopsias "rápidas" o "en caliente" poco después de la muerte en pacientes previamente consentidos para realizar "biopsias" que no estarían éticamente justificadas en pacientes vivos. Lo explicó que el equipo de investigación recuperó, horas después de la muerte, tumores que se habían extendido a todos los órganos posibles de pacientes que se habían beneficiado inicialmente de las terapias de precisión desarrolladas en los últimos 10 a 15 años.

"Estamos adoptando un enfoque muy necesario para comprender la muerte relacionada con el cáncer, que suele producirse después de que el cáncer se haya extendido a lugares distantes, incluso tras el tratamiento con múltiples terapias sistémicas --prosigue Lo--. Estas terapias pueden ser muy activas al principio, pero perder eficacia con el tiempo en un proceso denominado "resistencia terapéutica adquirida". Otra posibilidad es que no funcionen desde el principio por ´resistencia innata´".

El equipo de investigadores descifró los mecanismos comunes por los que los cánceres se hacen resistentes a las terapias, lo que proporciona pistas fundamentales para nuevas estrategias terapéuticas.

Los científicos también descubrieron posibles formas en que las células cancerosas metastásicas se aprovechaban de entornos orgánicos específicos, lo que apunta a la necesidad de enfoques distintos en el tratamiento de pacientes con enfermedad metastásica que afecta desproporcionadamente a uno o unos pocos órganos.

"La capacidad de los cánceres para escapar a los tratamientos de precisión se debe al crecimiento de subpoblaciones variantes que albergan rasgos que les permiten ser impermeables a las terapias, a veces aprovechando el entorno de un órgano concreto", explica Lo.

El melanoma cutáneo se considera una de las neoplasias humanas más metastásicas y mutantes. Las terapias de precisión contra el melanoma o bien bloquean una vía crítica de crecimiento y supervivencia del cáncer activada por mutaciones, o bien despiertan de nuevo a las células T cancerígenas del organismo.

Los investigadores se centraron en dos subtipos principales de melanoma cutáneo metastásico clasificados por mutaciones cancerígenas en genes clave denominados BRAF y NRAS. Los pacientes cuyo melanoma presenta una mutación en el gen BRAF -que se encuentra en aproximadamente la mitad de los pacientes- tienen opciones de tratamiento mediante terapias dirigidas a BRAF o terapias conocidas como bloqueo de puntos de control inmunitario.

Estos tratamientos suelen iniciarse uno tras otro, por ejemplo cuando la primera terapia no consigue reducir el tamaño de los tumores o deja de funcionar al cabo de cierto tiempo. Los pacientes cuyo melanoma presenta una mutación en el gen NRAS -que se encuentra en aproximadamente el 20% de los pacientes- tienen la inmunoterapia como única opción de tratamiento estándar.

"Hemos analizado el ADN y el ARN de esta cohorte de autopsias y, teniendo en cuenta las advertencias que plantean las comparaciones entre estudios, hemos identificado los rasgos más destacados del melanoma terminal que lo distinguen del melanoma en estadio inicial y del melanoma que nunca ha sido tratado con ninguna de las dos formas de terapia", explica el investigador.

Liu subraya que este estudio descubrió que una de las dos terapias --la que se dirige a la vía MAPK activada por la mutación BRAF-- puede cambiar realmente el perfil mutacional del melanoma. Este cambio en la firma mutacional representa una huella de procesos mutagénicos del ADN y/o de procesos defectuosos de reparación del daño en el ADN, lo que puede tener implicaciones diagnósticas o terapéuticas.

"Las autopsias en caliente representan una oportunidad única, preciosa y humilde que permite a nuestros pacientes fallecidos ´hablar´ y guiar a las próximas generaciones de tratamientos, de forma que los futuros pacientes sufran menos y vivan más. Está claro que el melanoma en fase terminal escapa a ambos tipos de terapias evadiendo el sistema inmunitario", afirma el doctor Stergios Moschos, profesor asociado de medicina que dirigió el programa de autopsias rápidas en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill.

"Este estudio pone de relieve estrategias alternativas para hacer visible el cáncer al sistema inmunitario antitumoral de nuestro organismo", concluye.