Investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos) han identificado la chispa molecular que enciende los casos de cáncer de mama actualmente inexplicados por el modelo clásico de desarrollo del tumor, en lo que puede resultar ser una pieza que faltaba desde hace tiempo en el rompecabezas del cáncer de mama, según publican en la revista ´Nature´.

"Hemos identificado lo que creemos que es el desencadenante molecular original que inicia una cascada que culmina en el desarrollo de tumores de mama en un subconjunto de cánceres de mama impulsados por estrógenos", afirma Peter Park, investigador principal del estudio y profesor de Informática Biomédica en el Instituto Blavatnik de la HMS.

Los investigadores señalan que hasta un tercio de los casos de cáncer de mama podrían surgir a través del mecanismo recién identificado. El estudio también demuestra que la hormona sexual estrógeno es la culpable de esta disfunción molecular porque altera directamente el ADN de una célula.

La mayoría de los cánceres de mama, aunque no todos, se alimentan de fluctuaciones hormonales. La opinión predominante sobre el papel del estrógeno en el cáncer de mama es que actúa como catalizador del crecimiento del cáncer porque estimula la división y proliferación del tejido mamario, un proceso que conlleva el riesgo de mutaciones cancerígenas. El nuevo trabajo, sin embargo, demuestra que el estrógeno causa estragos de una forma mucho más directa.

"Nuestro trabajo demuestra que el estrógeno puede inducir directamente reordenamientos genómicos que conducen al cáncer, por lo que su papel en el desarrollo del cáncer de mama es a la vez el de un catalizador y una causa", señala el primer autor del estudio Jake Lee, un exbecario de investigación en el laboratorio de Park que ahora es becario de oncología médica en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Aunque el trabajo no tiene implicaciones terapéuticas inmediatas, podría servir de base para el diseño de pruebas de seguimiento de la respuesta al tratamiento y ayudar a los médicos a detectar la reaparición de tumores en pacientes con antecedentes de determinados cánceres de mama.

El cuerpo humano está formado por cientos de billones de células. La mayoría de estas células se dividen y replican constantemente, un proceso que mantiene la función de los órganos día tras día, durante toda la vida.

Con cada división, una célula hace una copia de sus cromosomas -- haces de ADN fuertemente comprimidos-- en una nueva célula. Pero este proceso a veces se tuerce y el ADN puede romperse. En la mayoría de los casos, estas roturas del ADN son reparadas rápidamente por la maquinaria molecular que vela por la integridad del genoma. Sin embargo, de vez en cuando, la reparación del ADN roto se estropea, provocando que los cromosomas queden mal colocados o revueltos dentro de una célula.

Muchos cánceres humanos surgen de este modo durante la división celular, cuando los cromosomas se reordenan y despiertan genes cancerígenos latentes que pueden desencadenar el crecimiento tumoral.

Una de estas alteraciones cromosómicas puede producirse cuando se rompe un cromosoma y se fabrica una segunda copia del cromosoma roto antes de que se repare la rotura.

Entonces, en lo que acaba siendo un intento de reparación chapucero, el extremo roto de un cromosoma se fusiona con el extremo roto de su copia hermana en lugar de con su pareja original. La nueva estructura resultante es un cromosoma deforme y disfuncional.

Durante la siguiente división celular, el cromosoma deformado se estira entre las dos células hijas emergentes y el "puente" cromosómico se rompe, dejando fragmentos destrozados que contienen genes cancerígenos que se multiplican y se activan.

Ciertos cánceres humanos, incluidos algunos de mama, surgen cuando los cromosomas de una célula se reordenan de este modo. Esta disfunción fue descrita por primera vez en los años 30 por Barbara McClintock, que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1983.

A menudo, los expertos en cáncer pueden identificar esta aberración particular en muestras tumorales mediante secuenciación genómica. Sin embargo, una parte de los casos de cáncer de mama no presentan este patrón mutacional, lo que plantea la pregunta de cuál es la causa de estos tumores.

Estos eran los casos "fríos" que intrigaban a los autores del estudio, Park y Lee. En busca de respuestas, analizaron los genomas de 780 cánceres de mama obtenidos de pacientes diagnosticadas con la enfermedad. Esperaban encontrar la clásica desorganización cromosómica en la mayoría de las muestras tumorales, pero muchas de las células tumorales no presentaban rastro alguno de este patrón molecular clásico.

En lugar del clásico cromosoma único deforme y mal remendado, vieron que dos cromosomas se habían fusionado, sospechosamente cerca de los "puntos calientes" donde se localizan los genes del cáncer.

Al igual que en el modelo de McClintock, estos cromosomas reordenados habían formado puentes, salvo que en este caso el puente contenía dos cromosomas diferentes. Este patrón distintivo estaba presente en un tercio (244) de los tumores analizados.

A medida que las células reparaban su ADN roto, iniciaban una cadena de reparación que daba lugar al mismo reordenamiento genómico que Lee y Park habían descubierto en sus análisis genómicos.

Ya se sabe que el estrógeno estimula el crecimiento del cáncer de mama al favorecer la proliferación de las células mamarias. Sin embargo, las nuevas observaciones arrojan una luz diferente sobre esta hormona.

Muestran que el estrógeno es un personaje más central en la génesis del cáncer porque altera directamente el modo en que las células reparan su ADN.

Los hallazgos sugieren que los fármacos supresores de estrógenos como el tamoxifeno -que suelen administrarse a pacientes con cáncer de mama para prevenir la recidiva de la enfermedad- actúan de una manera más directa que la simple reducción de la proliferación de las células mamarias.

"A la luz de nuestros resultados, proponemos que estos fármacos también pueden impedir que el estrógeno inicie reordenamientos genómicos cancerígenos en las células, además de suprimir la proliferación celular mamaria", afirma Lee.

El estudio podría mejorar las pruebas de detección del cáncer de mama. Por ejemplo, la detección de la huella genómica del reordenamiento cromosómico podría alertar a los oncólogos de que la enfermedad de una paciente está reapareciendo, señaló Lee.

Un método similar de seguimiento de la recaída de la enfermedad y la respuesta al tratamiento ya se utiliza ampliamente en cánceres que albergan translocaciones cromosómicas críticas, como ciertos tipos de leucemias.

En términos más generales, el trabajo subraya el valor de la secuenciación del ADN y el análisis minucioso de los datos para profundizar en la biología del desarrollo del cáncer, señalan los investigadores.

"Todo empezó con una simple observación. Nos dimos cuenta de que el complejo patrón de mutaciones que vemos en los datos de secuenciación del genoma no puede explicarse con el modelo de los libros de texto --recuerda Park--. puede resultar ser una pieza que faltaba desde hace tiempo en el rompecabezas del cáncer de mama, Pero ahora que hemos encajado el rompecabezas, todos los patrones tienen sentido a la luz del nuevo modelo. Esto es inmensamente gratificante".