Investigadores japoneses han demostrado en un ensayo clínico en fase inicial que el fármaco ropinirol, contra la enfermedad de Parkinson, es seguro en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y retrasa la progresión de la enfermedad una media de 27,9 semanas, según publican en la revista ´Cell Stem Cell´.

Algunos pacientes respondieron mejor al tratamiento con ropinirol que otros, y los investigadores fueron capaces de predecir la respuesta clínica in vitro utilizando motoneuronas derivadas de células madre de pacientes.

"La ELA es una enfermedad totalmente incurable y muy difícil de tratar --recuerda el autor principal y fisiólogo Hideyuki Okano, de la Facultad de Medicina de la Universidad Keio de Tokio--. Anteriormente identificamos el ropinirol como posible fármaco contra la ELA in vitro mediante el descubrimiento de fármacos con iPSC, y con este ensayo hemos demostrado que es seguro utilizarlo en pacientes con ELA y que potencialmente tiene algún efecto terapéutico, pero para confirmar su eficacia necesitamos más estudios, y ahora estamos planeando un ensayo de fase 3 para un futuro próximo".

Para comprobar la seguridad y eficacia del ropinirol en pacientes con ELA esporádica (es decir, no familiar), el equipo reclutó a 20 pacientes atendidos en el Hospital Universitario Keio de Japón. Ninguno de los pacientes era portador de genes que predispongan a la enfermedad y, por término medio, llevaban 20 meses padeciendo ELA.

El ensayo fue doble ciego durante las primeras 24 semanas, lo que significa que ni los pacientes ni los médicos sabían qué pacientes recibían ropinirol y cuáles placebo. Después, durante las 24 semanas siguientes, se administró ropinirol a sabiendas a todos los pacientes que deseaban continuar.

Muchos pacientes abandonaron por el camino --en parte debido a la pandemia de COVID-19--, por lo que sólo 7/13 pacientes tratados con ropinirol y 1/7 tratados con placebo seguido de ropinirol fueron controlados durante todo el año. Sin embargo, ningún paciente abandonó el estudio por motivos de seguridad.

Para determinar si el fármaco era eficaz en la ralentización de la progresión de la ELA, el equipo controló diversas medidas a lo largo del ensayo y durante 4 semanas después de finalizar el tratamiento. Entre ellas, cambios en la actividad física declarada por los propios pacientes y en su capacidad para comer y beber de forma independiente, datos de actividad de dispositivos portátiles y cambios medidos por los médicos en la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar.

"Descubrimos que el ropinirol es seguro y tolerable para los pacientes con ELA y se muestra terapéuticamente prometedor para ayudarles a mantener la actividad diaria y la fuerza muscular", afirma el primer autor, Satoru Morimoto, neurólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Keio de Tokio.

Los pacientes que recibieron ropinirol durante las dos fases del ensayo eran más activos físicamente que los del grupo placebo. También mostraron tasas más lentas de deterioro de la movilidad, la fuerza muscular y la función pulmonar, y tenían más probabilidades de sobrevivir.

Los beneficios del ropinirol en relación con el placebo fueron cada vez más pronunciados a medida que avanzaba el ensayo. Sin embargo, los pacientes del grupo placebo que empezaron a tomar ropinirol a mitad del ensayo no experimentaron estas mejoras, lo que sugiere que el tratamiento con ropinirol sólo puede ser útil si se inicia antes y se administra durante más tiempo.

A continuación, los investigadores estudiaron los mecanismos que subyacen a los efectos del ropinirol y buscaron marcadores moleculares de la enfermedad. Para ello, generaron células madre pluripotentes inducidas a partir de la sangre de los pacientes y las transformaron en motoneuronas en el laboratorio.

En comparación con las motoneuronas sanas, descubrieron que las motoneuronas de pacientes con ELA mostraban claras diferencias en estructura, expresión génica y concentraciones de metabolitos, pero el tratamiento con ropinirol reducía estas diferencias.

En concreto, las motoneuronas cultivadas a partir de pacientes con ELA tenían neuritas más cortas que las motoneuronas sanas, pero estos axones crecían hasta alcanzar una longitud más normal cuando las células se trataban con ropinirol.

El equipo también identificó 29 genes relacionados con la síntesis de colesterol que tendían a estar regulados al alza en las motoneuronas de pacientes con ELA, pero el tratamiento con ropinirol suprimió sus expresiones génicas con el tiempo. También identificaron el peróxido lipídico como un buen marcador sustitutivo para estimar el efecto del ropinirol tanto in vitro como clínicamente.

"Descubrimos una correlación muy llamativa entre la respuesta clínica de un paciente y la respuesta de sus motoneuronas in vitro --destaca Morimoto--. Los pacientes cuyas motoneuronas respondieron robustamente al ropinirol in vitro tuvieron una progresión clínica de la enfermedad mucho más lenta con el tratamiento con ropinirol, mientras que los que respondieron de forma subóptima mostraron una progresión de la enfermedad mucho más rápida a pesar de tomar ropinirol".

Los investigadores afirman que esto sugiere que este método --el cultivo y ensayo de motoneuronas a partir de células madre pluripotentes inducidas derivadas de pacientes-- podría utilizarse clínicamente para predecir la eficacia del fármaco en un paciente determinado. No está claro por qué algunos pacientes responden mejor al ropinirol que otros, pero los investigadores creen que probablemente se deba a diferencias genéticas que esperan identificar en futuros estudios.