La Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca ha presentado en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología (ASCO) los resultados positivos de DESTINY-PanTumor02, un ensayo en curso de fase 2 de ENHERTU (trastuzumab deruxtecán) con respuestas clínicamente significativas y duraderas en una amplia gama de tumores sólidos avanzados con expresión de HER2 en pacientes previamente tratados; DESTINY-CRC02, un ensayo de fase 2 con este mismo ADC que evaluó el fármaco en pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo y TROPION- Lung02, un ensayo de fase 1b en curso que evalúa la eficacia de datopotamab deruxtecán en pacientes con CPNM avanzado o metastásico no tratado o pretratado previamente sin alteraciones genómicas accionables (AGAs, por sus siglas en inglés).

DESTINY-PanTumor02

En el ensayo de fase 2 DESTINY-PanTumor02, en pacientes previamente tratados (n=267) con tumores sólidos avanzados que expresan HER2, incluidos cáncer de vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de páncreas u otros tumores - tratados con el fármaco mostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada del 37,1%, según un análisis intermedio. El 5,6% (n = 15) de los pacientes presentaron una respuesta completa (RC), el 31,5% (n = 84) una respuesta parcial (RP) y el 41,6% (n = 111) una enfermedad estable. La tasa de control de la enfermedad (TCE) en la población total del ensayo fue del 68,2%, según la evaluación. Se observó una mayor respuesta en las pacientes con el nivel más alto de expresión de HER2 (inmunohistoquímica [IHC] 3+), confirmada mediante pruebas centrales, en las que el tratamiento demostró una TRO confirmada del 61,3%.

Casi la mitad (49,6%) de todos los pacientes de DESTINY-PanTumor02 que lograron una respuesta seguían respondiendo al cabo de un año. La mediana de la duración de la respuesta (DoR, por sus siglas en inglés) fue de 11,8 meses (IC del 95%, 9,8-NE) en la población total del ensayo y de 22,1 meses (9,3-NE) en los pacientes con expresión IHC 3+.

"Los datos de DESTINY-PanTumor02 mostraron tasas de respuesta alentadoras y mantenidas en una amplia gama de tumores sólidos con expresión de HER2 en los que actualmente no existen tratamientos dirigidos a HER2 aprobados", afirmó la Dra. Funda

Meric-Bernstam, directora del Departamento de Terapia Oncológica en Investigación del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas e Investigadora Principal del ensayo. "Basándonos en estos resultados, trastuzumab deruxtecán tiene el potencial de beneficiar a pacientes específicos con enfermedad avanzada que expresa HER2 y que actualmente tienen opciones limitadas y pueden enfrentarse a un mal pronóstico y resultados".

"Casi la mitad de los pacientes que lograron una respuesta con nuestro ADC para HER2 como tratamiento de última línea para los tumores sólidos avanzados que expresan este biomarcador en DESTINY-PanTumor02 mostraron una respuesta mantenida de más de un año, lo que demuestra el potencial de este medicamento para proporcionar beneficios a los pacientes con cánceres difíciles de tratar que necesitan nuevas opciones", dijo Mark Rutstein, Global Head, Oncology Development, Daiichi Sankyo. "Los resultados refuerzan aún más el importante papel de los anticuerpos conjugados para proporcionar nuevas soluciones potenciales para avanzar en los estándares actuales de atención en áreas de alta necesidad insatisfecha y mejorar los resultados de los pacientes".

Resultados preliminares de DESTINY-CRC02

En ASCO también se han presentado los resultados primarios del ensayo de fase 2 DESTINY-CRC02, que ha evaluado el mismo tratamiento en las dosis de 5,4 mg/kg y 6,4 mg/kg en pacientes con cáncer colorrectal HER2 positivo (IHC 3+ o IHC 2+/ISH+) pacientes BRAF wild-type (sin mutaciones) y RAS wild-type o RAS-mutado, no resecable o metastásico previamente tratado.

El análisis del criterio de valoración primario de TRO mostró que el fármaco alcanzó una TRO confirmada del 37,8% (IC del 95%, 27,3-49,2%) en los pacientes tratados con la dosis de 5,4 mg/kg (n=82) y del 27,5% (IC del 95%, 14,6-43,9%) en los pacientes tratados con la dosis de 6,4 mg/kg (n=40), según un comité ciego de revisión central independiente (BICR, por sus siglas en inglés). Todas las respuestas fueron parciales (n=31 [5,4 mg/kg]; n=11 [6,4 mg/kg]) con un 48,8% de pacientes en el brazo de 5,4 mg/kg y un 57,5% en el brazo de 6,4 mg/kg que alcanzaron una enfermedad estable. Se observó una mayor eficacia en las pacientes con los niveles más altos de expresión positiva de HER2 (IHC 3+) (46,9% [IC 95%, 34,3-59,8]) en comparación con las pacientes con estado HER2 IHC 2+/ISH+ en el brazo de tratamiento de 5,4 mg/kg (5,6% [IC 95%, 0,1-27,3]). La eficacia antitumoral se observó independientemente del estado de la mutación RAS (39,7% con mutaciones RAS; 28,6% sin mutaciones RAS) y en aquellas con terapia previa dirigida a HER2 (41,2%) en el brazo de 5,4 mg/kg.

Con una mediana de duración del seguimiento de 8,9 meses y 10,3 meses en los brazos de 5,4 mg/kg y 6,4 mg/kg respectivamente, el tratamiento también demostró una mediana de duración de la respuesta de 5,5 meses tanto en el brazo de 5,4 mg/kg (IC 95%: 4,2-8,1) como en el de 6,4 mg/kg (IC 95%: 3,7-NE). La mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 5,8 meses (IC del 95%: 4,6-7,0) en el grupo de 5,4 mg/kg y de 5,5 meses (IC del 95%: 4,2-7,0) en el grupo de 6,4 mg/kg. La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 13,4 meses (IC 95%, 12,5-16,8) en el brazo de 5,4 mg/kg y no se alcanzó (IC 95%, 9,9-NE) en el brazo de 6,4 mg/kg.

Los resultados de DESTINY-CRC02 respaldan la dosis de 5,4 mg/kg como la dosis óptima de este tratamiento en monoterapia en pacientes con cáncer colorrectal metastásico HER2 positivo.

TROPION-Lung02

Por último, también se han presentado resultados actualizados consistentes en la incorporación y el seguimiento adicionales del ensayo de fase 1b TROPION-Lung02 que mostraron que datopotamab deruxtecan en combinación con pembrolizumab con o sin quimioterapia basada en platino demostró una actividad clínica prometedora y ninguna nueva señal de seguridad tanto en pacientes no tratados previamente como en pacientes pretratados con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado o metastásico sin alteraciones genómicas procesables (AGA).

Cada año se diagnostica CPNM en estadio avanzado a más de un millón de personas. Aunque el tratamiento de primera línea con inhibidores de puntos de control inmunitarios, con o sin quimioterapia, ha mejorado los resultados de los pacientes con CPNM sin AGA, como EGFR o ALK, la mayoría de los pacientes acaban experimentando una progresión de la enfermedad. TROP2 es una proteína que se expresa en aproximadamente el 92% de los tumores de CPNM. Actualmente no existen ADC dirigidos a TROP2 aprobados para el tratamiento del cáncer de pulmón.

En los pacientes no tratados y pretratados previamente, se observó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 38% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 26-51) en los pacientes que recibieron la combinación del ADC dirigido a TROP2 más pembrolizumab (Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, EE. UU.), una terapia anti-PD-1. En los pacientes que recibieron la combinación triple del ADC dirigido a TROP2 más pembrolizumab y quimioterapia con platino, se observó una TRO del 49% (IC del 95%: 37-61). Se observaron tasas de control de la enfermedad (TCE) del 84% y el 87% en las cohortes doble y triple, respectivamente. La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó en todas las cohortes. Aunque inmadura, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 8,3 meses (IC 95%: 6,8-11,8) en la cohorte de la combinación y de 7,8 meses (IC 95%: 5,6-11,1) en la cohorte de la combinación triple. Las tasas de respuesta fueron más elevadas en los pacientes no tratados previamente, con TRO del 50% (IC del 95%: 32-68) y del 57% (IC del 95%: 42-70) observadas en las cohortes doble y triple, respectivamente, con una DCR constante del 91% observada en todas las cohortes.

Los perfiles de seguridad de las combinaciones basadas en el ADC dirigido a TROP2 fueron coherentes con los datos anteriores, sin que se observaran nuevas señales de seguridad. Se produjeron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior en el 31% de los pacientes que recibieron terapia doble y en el 58% de los pacientes que recibieron terapia triple. Los acontecimientos adversos de cualquier grado más frecuentes en las cohortes doble y triple, respectivamente, fueron estomatitis (56% y 35%), náuseas (41% y 47%), anemia (21% y 48%) y fatiga (31% y 37%). En todas las cohortes de tratamiento se produjeron 27 episodios de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que un comité independiente consideró relacionados con el fármaco. La mayoría de los episodios de EPI fueron de bajo grado, con 23 episodios de grado 1 o grado 2 y cuatro de grado 3. No se produjeron TRAEs de grado 4 o grado 5 en ninguna de las cohortes. No se observaron TRAE de grado 4 o 5.

"Con más pacientes y casi un año de seguimiento adicional, los resultados actualizados de TROPION-Lung02 muestran que este ADC sigue suscitando respuestas prometedoras en un subconjunto diverso de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico", afirmó Cristian Massacesi, Director Médico y Director de Desarrollo de Oncología de AstraZeneca. "Estos primeros datos nos dan confianza en el programa de desarrollo de fase 3 en curso que evalúa las combinaciones este ADC como potenciales opciones de tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón avanzado en todas las histologías tumorales y niveles de expresión de PD-L1".

En la cohorte doble de TROPION-Lung02, el 58% de los pacientes no habían recibido tratamiento previo y el 42% habían recibido tratamiento previo con quimioterapia con platino (38%) o inmunoterapia (19%). En la cohorte de trillizos, el 75% de los pacientes no habían recibido tratamiento previo y el 25% habían recibido tratamiento previo, incluso con quimioterapia con platino (24%) o inmunoterapia (25%). Al corte de los datos del 7 de abril de 2023, el 36% y el 46% de los pacientes permanecían en la terapia doble y triple, respectivamente.

Daiichi Sankyo y AstraZeneca tienen tres ensayos de fase 3 en los que se evalúa este ADC dirigido a TROP2 como posible opción de tratamiento de primera línea para pacientes con CPNM avanzado o metastásico sin AGA en comparación con el tratamiento estándar respectivo para la población de pacientes de cada estudio. TROPION-Lung07 está evaluando el ADC dirigido a TROP2 de la Alianza Daiichi Sankyo | AstraZeneca más pembrolizumab con o sin quimioterapia en pacientes con enfermedad no escamosa y expresión de PD-L1 inferior al 50%. TROPION-Lung08 está evaluando este ADC dirigido a TROP2 más pembrolizumab en pacientes con una expresión de PD-L1 del 50% o superior. El ensayo clínico AVANZAR está evaluando el ADC dirigido a HER2 más durvalumab en pacientes independientemente de la expresión de PD-L1 o de la histología del tumor.