En los últimos años, los avances en medicina de precisión han permitido profundizar en las características genómicas y moleculares de los tumores, poniéndoles nombres y apellidos, descubriéndose genes que pueden ser diana en las terapias dirigidas, entre los que se encuentra el gen RET. Su identificación ha sido clave para el desarrollo de selpercatinib, de Lilly, el primer y único inhibidor selectivo del gen RET en cáncer de pulmón no microcítico y cáncer de tiroides. Se trata de un avance en un momento único para la oncología de precisión, ya que es un tratamiento individualizado y dirigido a este gen para el que no había terapias dirigidas en estos dos tipos de tumores.

Las alteraciones de RET se encuentran con mayor frecuencia en cáncer de pulmón no microcítico (suponen entre el 1-2%), el tumor responsable del mayor número de fallecimientos a nivel mundial, y en cáncer de tiroides (entre un 10-20% en el subtipo diferenciado y entre un 40-60% en el subtipo medular), la neoplasia endocrina más común, sobre todo en mujeres. En este sentido, el nuevo tratamiento está indicado en monoterapia para adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, con fusión del gen RET positiva no tratados previamente con un inhibidor RET; para adultos con cáncer de tiroides avanzado con fusión del gen RET positiva que requiere tratamiento sistémico tras tratamiento previo con sorafenib y/o lenvatinib; y para adultos y adolescentes de 12 años o más con cáncer medular de tiroides (CMT) avanzados con mutación del gen RET.

Se estima que en 2023 se diagnosticarán en España más de 270.000 nuevos casos de cáncer, siendo el cáncer de pulmón el tercero de mayor incidencia, que se prevé que afecte a más de 31.000 personas este año, representando un 85% de esos casos el cáncer de pulmón no microcítico. A su vez, el cáncer de tiroides es considerado uno de los diez más importantes en todo el mundo, con más de medio millón de casos anuales y con un importante incremento de su incidencia en las últimas tres décadas. En España, se estima que para el 2023 se diagnosticarán más de 6.000 nuevos casos.

La financiación en España de selpercatinib, tras la aprobación de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), se basa en los resultados del estudio LIBRETO-001, el ensayo clínico con el mayor número de pacientes con tumores con alteraciones en RET. Este estudio, desarrollado en 16 países y 89 centros, ha mostrado datos de eficacia y seguridad en pacientes con CPNM con fusión positiva en el gen RET alcanzando unas tasas de respuesta del 84% y en aquellos pacientes que presentaban metástasis a nivel del sistema nervioso central las tasas de respuestas fueron del 85%. Además, en aquellos pacientes incluidos con cáncer de tiroides con fusión positiva en el gen RET la tasa de respuesta fue del 77% y en aquellos pacientes con cáncer de tiroides medular con mutaciones en RET, la tasa de respuesta llega a alcanzar el 83,5%.

En palabras de la Dra. Teresa Alonso-Gordoa, oncóloga del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, "son resultados francamente llamativos porque se consigue una reducción del tamaño tumoral en prácticamente todos los pacientes, con medianas de duración de la respuesta todavía no alcanzadas y porcentajes de supervivencia a 24 meses de los pacientes con cáncer de tiroides que reciben este tratamiento dentro de los ensayos clínicos publicados, en torno al 80-90%".

Por su parte, la Dra. Rosario García Campelo, jefa de Servicio de Oncología del CHUAC (Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña), asegura que "en pacientes con tumores con CPNM portadores de reordenamientos de RET no existía un tratamiento estándar más allá de la quimioterapia y/o inmunoterapia, por lo tanto, disponer de fármacos altamente selectivos y eficaces como selpercatinib supone cambiar el pronóstico vital y la calidad de vida de los pacientes con esta alteración. Este tratamiento ofrece el beneficio de una terapia oral, más cómoda y menos tóxica. Entender la complejidad biológica del cáncer y su proceso de cambio en tiempo real definirá la hoja de ruta terapéutica de cada paciente. En este nuevo escenario terapéutico, resultará clave la incorporación de nuevos perfiles profesionales como biólogos moleculares, bioinformáticos o investigadores básicos a los equipos clínicos multidisciplinares tradicionales".

El gen RET: una nueva puerta para el abordaje del cáncer

Gracias a las últimas investigaciones se han podido identificar una gran variedad de biomarcadores que pueden ser diana de las terapias dirigidas, entre los que se encuentra el gen RET. Este gen da lugar a una proteína capaz de controlar los procesos celulares de supervivencia, crecimiento, desarrollo normal y migración, y puede verse afectado por distintas alteraciones como pueden ser las mutaciones -un cambio en la secuencia de ADN de un organismo- y las fusiones -cuando se crea un gen nuevo por la unión de partes de dos genes diferentes-. Estas alteraciones se dan con mayor frecuencia en el cáncer de pulmón no microcítico y en el cáncer de tiroides, pero también está implicado en el cáncer de páncreas, de glándulas salivales, colorrectal o de ovario.

Los estudios de genética molecular han adquirido una gran relevancia en los últimos años, identificando los genes que juegan un papel destacado en el desarrollo del cáncer. Para la Dra. Lola Lozano, patóloga de la Clínica Universidad de Navarra: "Estos fármacos diana son más eficaces y seguros, ya que están dirigidos a alteraciones genéticas concretas, responsables del desarrollo y progresión del tumor. Tener la posibilidad de ofrecer un fármaco como selpercatinib que bloquea el funcionamiento de esta proteína alterada, significa que vamos a impedir que el tumor utilice su principal vía de crecimiento y, como consecuencia, se va a producir una importante regresión del tumor con una tolerabilidad muy favorable".

"Gracias al desarrollo de la oncología de precisión se han podido llevar a cabo investigaciones genómicas que han permitido el desarrollo de este tratamiento dirigido a pacientes con cáncer de pulmón en estados avanzados metastásicos y a pacientes con cáncer de tiroides avanzado, quienes a partir de ahora podrán contar con una nueva alternativa, ya que hasta ahora no existía un tratamiento que inhibiese estas alteraciones", asegura el Dr. Alejo Cassinello, responsable médico del área de Oncología de Lilly. "En este sentido, desde Lilly queremos resaltar nuestro compromiso con todos los pacientes y nuestra apuesta por la oncología de precisión, ya que supone un cambio clave para el abordaje del cáncer y muestra de ello es selpercatinib, para el que hemos conseguido indicaciones en estas dos tipologías de tumores tan prevalentes", añade.

Next-Generation Sequencing: el presente y futuro de las nuevas técnicas de diagnóstico molecular

Actualmente, las tecnologías "Next-generation sequencing" (NGS, por sus siglas en inglés) son las encargadas de la secuenciación del ADN para el análisis genético. Antes del desarrollo de las NGS, la mayoría de las secuenciaciones se realizaban con el método de Sanger, que presenta ciertas limitaciones. Una de ellas es que solamente permite secuenciar una región diana específica, por lo tanto, el análisis de diferentes regiones requiere una mayor inversión económica y temporal. Estas limitaciones se han conseguido solventar con las nuevas técnicas de NGS, que realizan una secuenciación más rápida, sensible y completa. Su aplicación de forma generalizada, según la Dra. Lozano, podría reducir costes y tiempo en el sistema sanitario.

"La tendencia es generalizar las tecnologías NGS en nuestro sistema sanitario, ya que no están disponibles en todos los hospitales, pero sí existen centros de referencia dentro de nuestra red de hospitales a los que se pueden enviar muestras de tumores. El equipamiento, la disponibilidad de técnicas, el personal cualificado y el manejo de las muestras es fundamental para la identificación actual de biomarcadores. Aspiramos a que todos los pacientes con alteraciones genéticas susceptibles de terapias dirigidas sean tratados correctamente y eso supone varios desafíos para los patólogos: muestras adecuadas, capacidad de determinación de biomarcadores en todos los pacientes que sea necesario, controles de calidad y formación de profesionales", explica.